PHERFLOT: intensyfikacja terapii w HER2+ EGA z 50% pCR

Czy intensyfikacja leczenia perioperacyjnego poprawia wyniki u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem żołądka?

Rak przełyku i żołądka należą do najgroźniejszych nowotworów złośliwych na świecie – w 2022 roku odnotowano około 1,5 miliona nowych zachorowań i ponad milion zgonów. Dla pacjentów z resekowalnym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (EGA) standardem opieki stała się chemioterapia perioperacyjna w schemacie FLOT (5-fluorouracyl, leukoworyna, oksaliplatyna, docetaksel), która w badaniach FLOT4 i ESOPEC wykazała przewagę nad wcześniejszymi protokołami. Mimo postępów, odsetek całkowitych remisji patologicznych (pCR) w terapii perioperacyjnej pozostaje niezadowalający – w badaniach MATTERHORN i DANTE z dodatkiem inhibitorów PD-L1 do FLOT osiągnięto jedynie 19–23% pCR.

W sytuacji przerzutowej HER2-dodatniego EGA dodanie trastuzumabu do chemioterapii znacząco poprawia przeżycie (badanie ToGA), a ostatnie wyniki KEYNOTE-811 potwierdziły korzyść z trójkombinacji: chemioterapia + trastuzumab + pembrolizumab u pacjentów PD-L1-dodatnich. Czy analogiczna strategia intensyfikacji może przynieść przełom w leczeniu perioperacyjnym? Badanie PHERFLOT próbuje odpowiedzieć na to pytanie, łącząc FLOT z pembrolizumabem (inhibitor PD-1) i trastuzumabem (przeciwciało anty-HER2) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym HER2-dodatnim EGA.

Jak zaprojektowano badanie PHERFLOT i kogo włączono do terapii?

PHERFLOT to otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy II, prowadzone w 11 niemieckich ośrodkach onkologicznych. W okresie od marca 2023 do maja 2024 roku zrekrutowano 31 pacjentów z nieoperacyjnie nieleczonym, resekowalnym HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (typy Siewerta I–III). Kryterium HER2-dodatniości definiowano jako IHC 3+ lub IHC 2+ z dodatnim ISH. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres 33–76), 80,6% stanowili mężczyźni, a większość guzów była w stadium ≥T3 (67,7%) z zajęciem węzłów chłonnych (58,1%).

Schemat leczenia obejmował pembrolizumab 200 mg oraz trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie 6 mg/kg) podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle przed operacją. Równolegle stosowano chemioterapię FLOT: docetaksel 50 mg/m², oksaliplatyna 85 mg/m², leukoworyna 200 mg/m² oraz 5-FU 2600 mg/m² w 24-godzinnym wlewie, co 2 tygodnie przez 4 cykle. Operację planowano nie wcześniej niż 4 tygodnie po ostatniej dawce przedoperacyjnej. Po resekcji pacjenci otrzymywali kolejne 4 cykle identycznej chemioimmuno-terapii, a następnie do 11 cykli samego pembrolizumabu i trastuzumabu – łącznie 17 cykli przez około rok.

Współpierwotne punkty końcowe badania to odsetek pCR (zdefiniowany jako Becker TRG1a bez przerzutów w węzłach chłonnych) oraz 2-letni wskaźnik przeżycia wolnego od choroby (DFS). Zakładano, że pCR powinien przekroczyć 30%, a 2-letni DFS – 70%. W niniejszej analizie okresowej, przy medianie obserwacji 14,8 miesiąca, raportowano jedynie pCR – dane DFS są jeszcze niedojrzałe.

Jakie odpowiedzi patologiczne osiągnięto w badaniu PHERFLOT?

W populacji 30 operowanych pacjentów całkowitą remisję patologiczną (pCR) osiągnięto u 50,0% chorych (15/30; 95% CI: 31,3–68,7). W populacji ITT (n=31) pCR wyniosło 48,4% (15/31; 95% CI: 30,2–66,9). Dodatkowo, u 19,4% pacjentów stwierdzono subtotalną regresję guza (TRG1b), co oznacza, że łączna duża odpowiedź patologiczna (TRG1a/b) wystąpiła u 67,7% badanych (95% CI: 48,6–83,3). Częściową odpowiedź (TRG2) zaobserwowano u 9,7%, a małą odpowiedź (TRG3) u 19,4% pacjentów.

Co kluczowe – wszyscy 30 operowanych pacjentów osiągnęli resekcję R0, czyli całkowite usunięcie guza z mikroskopowo ujemnymi marginesami. Analiza histopatologiczna potwierdziła brak naciekania naczyń limfatycznych u 83,3% i brak angioinwazji u 93,3% preparatów. Pooperacyjne stadium według AJCC/UICC wykazało downstaging do stadium IA lub niższego u 65,2% guzów połączenia przełykowo-żołądkowego oraz u 57,1% raków żołądka.

Wyniki te wyraźnie przewyższają historyczne dane: 15% pCR w FLOT4, 19% w MATTERHORN z durvalumabem, 23% w DANTE z atezolizumabem, a nawet 35% w badaniu PETRARCA z podwójną blokadą HER2 (trastuzumab + pertuzumab). Osiągnięcie 50% pCR przy jednoczesnej 100% resekcji R0 stanowi najlepszy dotychczas raportowany wynik w tej grupie pacjentów.

Którzy pacjenci odnosili największą korzyść z leczenia?

Analiza eksploracyjna podgrup molekularnych ujawniła interesujące różnice w odpowiedzi na leczenie. U pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (CPS ≥10) pCR osiągnięto u 63,6% (7/11; 95% CI: 30,8–89,1), podczas gdy w grupie CPS 1–9 pCR wynosił 40,0% (4/10). Co zaskakujące, nawet w grupie PD-L1-negatywnej (CPS 0) zaobserwowano 33,3% pCR (2/6) oraz 50,0% subtotalnej regresji, co sugeruje aktywność terapii również u pacjentów bez ekspresji PD-L1 – jeden z tych przypadków był dMMR.

Status HER2 również wpływał na wyniki: guzy z HER2 IHC 3+ osiągnęły 52,0% pCR (13/25; 95% CI: 31,3–72,2), natomiast w podgrupie HER2 IHC 2+/ISH+ pCR wynosił 33,3% (2/6; 95% CI: 4,3–77,7). Różnica ta może wynikać z silniejszej ekspresji receptora HER2 w pierwszej grupie, co potencjalnie zwiększa efektywność trastuzumabu.

Szczególnie wysoką odpowiedź zaobserwowano u pacjentów z wcześniejszym stadium guza (T1/2) – pCR osiągnięto u 77,8% (7/9; 95% CI: 40,0–97,2). Natomiast w grupie z bardziej zaawansowanymi guzami (T3/4) pCR wynosił 38,1% (8/21), ale łączna duża odpowiedź patologiczna (pCR + subtotalna regresja) sięgnęła 66,7% (14/21; 95% CI: 43,0–85,4), co sugeruje, że przedłużenie leczenia neoadiuwantowego mogłoby dodatkowo zwiększyć odsetek pCR w tej grupie.

Niezwykle interesujące wyniki uzyskano w małej podgrupie pacjentów z niedoborem MMR/MSI-high (dMMR) – wszystkie trzy przypadki osiągnęły pCR (100%), co jest wynikiem wyższym niż 63% w DANTE czy 38% wyższym w KEYNOTE-585. Choć liczebność jest mała, wyniki te sugerują, że dodanie trastuzumabu do immunoterapii może jeszcze bardziej zwiększać odpowiedź nawet w tej wysoce immunoreaktywnej podgrupie.

Jakie działania niepożądane obserwowano podczas terapii PHERFLOT?

Wszyscy pacjenci doświadczyli co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego. Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia obejmowały: biegunkę (83,9%), obwodową neuropatię czuciową (80,6%), utratę masy ciała (58,1%), nudności (54,8%) oraz zmniejszenie liczby leukocytów (48,4%). Działania niepożądane ≥3 stopnia najczęściej dotyczyły biegunki (38,7%), zmniejszenia liczby neutrofili (25,8%), sepsy (19,4%) i utraty masy ciała (16,1%).

Szczególną uwagę zwraca wysoki odsetek biegunki stopnia 3 – 38,7% pacjentów, co jest znacząco wyższe niż 6% w badaniach z samym FLOT lub FLOT + durvalumab. W 83,3% przypadków biegunkę przypisano chemioterapii FLOT, a w 50% – pembrolizumabowi lub trastuzumabowi. Prawdopodobnie kombinacja docetakselu i trastuzumabu odpowiada za ten wzrost, co obserwowano również w badaniu PETRARCA z podwójną blokadą HER2 (41% biegunki ≥3 stopnia). Mimo to, tylko dwóch pacjentów przerwało leczenie z powodu toksyczności w okresie perioperacyjnym.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) związane z leczeniem stopnia ≥3 wystąpiły u 48,4% pacjentów. Dwa zgony odnotowano jako SAE, ale oba były niezwiązane z terapią: jeden pacjent zmarł z powodu hiperglikemii i sepsy w ciągu 60 dni po operacji, drugi – z powodu ostrego zespołu niewydolności oddechowej około 3,5 miesiąca po zabiegu. Dodatkowo jeden pacjent zmarł z powodu progresji choroby podstawowej poza okresem raportowania SAE.

Operacja wykonana u 30 pacjentów była powikłana u 30% chorych. Powikłania chirurgiczne obejmowały krwotok pooperacyjny (n=1), przeciek zespolenia (n=2), przetokę (n=1), przepuklinę (n=1) i niedokrwienie przeszczepu (n=1). Powikłania internistyczne to zapalenie płuc, sepsa, niewydolność krążeniowo-oddechowa z ARDS oraz niewydolność nerek. Łącznie 8 pacjentów (26,7%) wymagało reoperacji, co jest wyraźnie wyższe niż 10% w FLOT4. Mediana pobytu w szpitalu wyniosła 14 dni (zakres 8–113), co jest porównywalne z 15 dniami w FLOT4. Żaden pacjent nie zmarł w ciągu 30 dni po operacji.

Wynik analizy wykonalności (feasibility) był pozytywny – tylko 2 pacjentów przerwało leczenie z powodu toksyczności, 3 z powodu zgonu, 4 z wyboru pacjenta i 1 z powodu powikłań pooperacyjnych. Nawet przy zaliczeniu wszystkich tych zdarzeń jako niefeasible, wskaźnik wykonalności nadal spełniał zakładany próg ≥0,66.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki onkologicznej?

Badanie PHERFLOT dostarcza pierwszych dowodów na to, że intensyfikacja leczenia perioperacyjnego poprzez dodanie pembrolizumabu i trastuzumabu do chemioterapii FLOT może radykalnie poprawić wyniki u pacjentów z miejscowo zaawansowanym HER2-dodatnim EGA. Osiągnięcie 50% pCR – dwukrotnie więcej niż w obecnych standardach – oraz 100% resekcji R0 to wyniki bezprecedensowe w tej grupie chorych.

„Nasze wyniki sugerują, że perioperacyjne FLOT w połączeniu z pembrolizumabem i trastuzumabem jest bezpieczne, wykonalne i indukuje wysokie wskaźniki odpowiedzi patologicznej w miejscowo zaawansowanym HER2-dodatnim EGA” – piszą autorzy badania. Jeśli te wyniki przełożą się na poprawę przeżycia wolnego od choroby (co będzie ocenione w dłuższej obserwacji), może to zmienić standard leczenia w tej populacji pacjentów.

Szczególnie obiecujące są wyniki w podgrupach molekularnych: pacjenci z wysoką ekspresją PD-L1 (CPS ≥10) i silną nadekspresją HER2 (IHC 3+) osiągają najwyższe odsetki pCR, co może pomóc w precyzyjnej selekcji chorych do tej intensywnej terapii. Co więcej, aktywność obserwowana nawet u pacjentów PD-L1-negatywnych (33,3% pCR + 50% subtotalna regresja) sugeruje, że korzyść może wykraczać poza obecnie zatwierdzone wskazania dla pembrolizumabu w EGA przerzutowym (CPS ≥1).

Czy osiągnięcie 50% pCR plus 20% subtotalnej regresji powinno skłonić do rozważenia strategii oszczędzających narząd, podobnie jak w rakach odbytnicy dMMR/MSI-high? Autorzy ostrożnie podnoszą tę kwestię, wskazując na trudności w dokładnej ocenie całkowitej remisji klinicznej w EGA (fałszywie ujemne wyniki endoskopii, biopsji i PET-CT). Niemniej, przy tak wysokich odsetkach odpowiedzi, przyszłe badania powinny eksplorować możliwość deeskalacji terapii – szczególnie u pacjentów osiągających pCR, u których kontynuacja pełnej chemioterapii może być niepotrzebna.

Z drugiej strony, lekarze muszą być świadomi zwiększonego ryzyka toksyczności: 38,7% pacjentów doświadczyło biegunki stopnia 3, a 26,7% wymagało reoperacji. Choć nie obserwowano wzrostu wczesnej śmiertelności pooperacyjnej, wyższa zachorowalność chirurgiczna wymaga starannej selekcji pacjentów i doświadczenia zespołu w zarządzaniu powikłaniami. Możliwe, że w przyszłości należy rozważyć strategie deeskalacji u pacjentów osiągających szybką i głęboką odpowiedź – zwłaszcza w podgrupie dMMR/MSI-high, gdzie wszystkie 3 przypadki osiągnęły pCR.

Jakie są ograniczenia badania i co dalej?

Głównym ograniczeniem PHERFLOT jest jednoramienny design bez grupy kontrolnej, co uniemożliwia bezpośrednie porównanie z obecnym standardem (FLOT ± immunoterapia). Badanie przeprowadzono wyłącznie w Niemczech, co może ograniczać generalizowalność wyników na inne populacje. Ponadto, ta publikacja raportuje jedynie wyniki pCR – drugi współpierwotny punkt końcowy, 2-letnie przeżycie wolne od choroby, wymaga dłuższej obserwacji (mediana follow-up: 14,8 miesiąca).

Niewielka liczebność próby (n=31) nie pozwala na precyzyjne oszacowanie rzadkich zdarzeń niepożądanych ani na dokładne porównanie powikłań chirurgicznych z danymi historycznymi. Szczególnie interesujące byłoby wyjaśnienie, czy obserwowany wzrost reoperacji (26,7% vs 10% w FLOT4) wynika z samej kombinacji terapii, składu populacji, czy też z przypadkowego nadpróbkowania w małej grupie.

Mimo tych ograniczeń, PHERFLOT dostarcza silnej racjonalności dla dalszych badań. Autorzy sugerują, że przyszłe randomizowane badania fazy III powinny ocenić nie tylko skuteczność, ale także możliwość deeskalacji terapii u pacjentów osiągających całkowitą odpowiedź. Czy można bezpiecznie pominąć operację u wybranych chorych? Czy można skrócić lub zmodyfikować terapię adiuwantową? To pytania, na które odpowiedzi mogą zmienić paradygmat leczenia HER2-dodatniego EGA w najbliższych latach.

Dodatkowo, warto zbadać rolę biomarkerów predykcyjnych – czy pacjenci z niską ekspresją PD-L1 lub HER2 IHC 2+/ISH+ rzeczywiście odnoszą mniejszą korzyść, czy może inne czynniki (np. profil mutacyjny, heterogeniczność guza, mikrośrodowisko immunologiczne) mogą lepiej przewidywać odpowiedź? Wreszcie, analiza mechanizmów synergii między trastuzumabem a pembrolizumabem w kontekście HER2-dodatniego EGA może dostarczyć nowych celów terapeutycznych i strategii kombinacyjnych.

Czy intensyfikacja terapii perioperacyjnej w HER2-dodatnim EGA to przyszłość leczenia?

Badanie PHERFLOT wykazało, że kombinacja FLOT, pembrolizumabu i trastuzumabu w leczeniu perioperacyjnym HER2-dodatniego gruczolakoraka żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego osiąga 50% całkowitych remisji patologicznych u operowanych pacjentów – wynik dwukrotnie lepszy niż obecne standardy. Dodatkowo, 70% pacjentów osiągnęło co najmniej subtotalną regresję guza, a wszyscy operowani chorzy uzyskali resekcję R0. Wyniki te są szczególnie imponujące w kontekście zaawansowanych guzów (T3/4) i wysokiej ekspresji biomarkerów predykcyjnych (PD-L1 CPS ≥10, HER2 IHC 3+).

Bezpieczeństwo terapii było akceptowalne, choć odnotowano zwiększoną częstość biegunki stopnia 3 (38,7%) oraz reoperacji (26,7%). Mimo to, tylko dwóch pacjentów przerwało leczenie z powodu toksyczności, co potwierdza wykonalność tego intensywnego schematu w doświadczonych ośrodkach. Kluczowe pytanie – czy głęboka odpowiedź patologiczna przełoży się na długoterminową poprawę przeżycia – pozostaje otwarte do czasu dojrzałości danych o przeżyciu wolnym od choroby.

Jeśli przyszłe badania potwierdzą korzyść w zakresie DFS i OS, PHERFLOT może stać się nowym standardem w HER2-dodatnim EGA, a także zainspirować badania nad strategiami oszczędzającymi narząd u pacjentów z całkowitą odpowiedzią. Intensyfikacja terapii perioperacyjnej wydaje się obiecującą drogą do poprawy wyników leczenia w tej trudnej grupie nowotworów, ale wymaga dalszej walidacji w większych, randomizowanych badaniach klinicznych.