<p>W ostatnich badaniach naukowych zwrócono uwagę na potencjalne skutki uboczne terapii pembrolizumabem, lekiem stosowanym w leczeniu czerniaka. Pembrolizumab, będący inhibitorem PD-1, znacząco poprawił przeżywalność pacjentów z czerniakiem, jednakże może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym, takich jak niedoczynność tarczycy i uveitis. Choć te schorzenia rzadko występują jednocześnie, w artykule przedstawiono przypadek 54-letniej pacjentki z czerniakiem na podeszwie stopy, u której po drugiej serii leczenia pembrolizumabem rozwinęła się niedoczynność tarczycy, a następnie uveitis po piątej serii. Leczenie niedoczynności tarczycy prowadzono za pomocą lewotyroksyny, a uveitis zarządzano przy użyciu kortykosteroidów. Przypadek ten podkreśla znaczenie starannego monitorowania i wielodyscyplinarnego podejścia do tych działań niepożądanych podczas immunoterapii.</p>
<h2>Charakterystyka pacjentki i przebieg leczenia</h2>
<p>Pacjentka, 54-letnia kobieta, zgłosiła się z powodu powiększającej się czarnej zmiany skórnej na podeszwie stopy, którą zauważyła trzy lata wcześniej. W badaniu fizykalnym stwierdzono nieregularną, czarną zmianę o wymiarach 24×18 mm z centralnym owrzodzeniem o średnicy 5 mm. Dermatoskopia zmiany ujawniła wzór równoległych grzbietów, co sugerowało czerniaka. Tomografia komputerowa nie wykazała przerzutów. Pacjentka przeszła szeroką lokalną excyzję pierwotnej zmiany oraz biopsję węzła chłonnego. Badanie histopatologiczne potwierdziło obecność czerniaka o typie powierzchniowym (pT3bN2aM0, Stadium IIIc) z mutacją BRAF V600E. Rozpoczęto leczenie pembrolizumabem w dawce 400 mg co sześć tygodni jako terapię wspomagającą.</p>
<h2>Wyniki: Niedoczynność tarczycy i uveitis</h2>
<p>Po drugiej serii leczenia pembrolizumabem u pacjentki wystąpiła wysypka skórna, która ustąpiła po zastosowaniu maści z betametazonem. Przed trzecią serią leczenia (w 12. dniu) wyniki badań laboratoryjnych wykazały podwyższone poziomy TSH (6,02 mIU/L) oraz obniżony poziom wolnej T4 (0,51 ng/dL), co wskazywało na niedoczynność tarczycy. Rozpoczęto terapię lewotyroksyną, a funkcja tarczycy została ustabilizowana pod nadzorem endokrynologa.</p>
<p>Po piątej serii leczenia (w 26. dniu terapii) pacjentka zauważyła fotofobię, ból oczu i pogorszenie widzenia. Ocena okulistyczna ujawniła silne zapalenie w przedniej komorze obu oczu oraz synechie tylne w lewym oku. Badanie optycznej koherencji tomograficznej (OCT) wykazało obrzęk siatkówki wokół nerwu wzrokowego, bardziej wyraźny w lewym oku. Objawy oczne (ból oczu i fotofobia) wystąpiły dwa tygodnie po ostatniej dawce pembrolizumabu, co skłoniło do rozpoczęcia leczenia kroplami steroidowymi. Po trzech dniach podano jednorazowy zastrzyk steroidowy pod Tenon, a objawy ustąpiły w ciągu kolejnych dwóch tygodni. Klasyfikacja działań niepożądanych uveitis według kryteriów CTCAE została oceniona na stopień 3. Obecnie pacjentka jest monitorowana bez aktywnego leczenia czerniaka, a w przypadku uveitis ma miesięczne kontrole i kontynuuje stosowanie kropli steroidowych w razie potrzeby.</p>
<h2>Dyskusja: Złożoność działań niepożądanych związanych z immunoterapią</h2>
<p>Inhibitory punktów kontrolnych (ICIs), w szczególności inhibitory PD-1, są znane z wywoływania różnorodnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym. Niedoczynność tarczycy jest jednym z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, natomiast uveitis występuje stosunkowo rzadko. Współwystępowanie tych dwóch schorzeń jest jeszcze rzadziej dokumentowane. Obie te jednostki chorobowe mają podłoże immunologiczne, a blokada PD-1 prowadzi do utraty tolerancji immunologicznej i ataku na tkanki narządowe, w tym tarczycę i oczy.</p>
<p>Możliwe powiązanie patofizjologiczne między tymi działaniami niepożądanymi może obejmować wspólne szlaki cytokinowe. Blokując szlak PD-1, inhibitory ICIs zwiększają zdolność układu odpornościowego do atakowania komórek rakowych, ale także zakłócają tolerancję immunologiczną, prowadząc do autoimmunologicznych odpowiedzi przeciwko normalnym tkankom, w tym gruczołowi tarczowemu i układowi naczyniowemu oka. Dysregulacja immunologiczna jest prawdopodobnie napędzana przez kombinację zaburzeń cytokininowych, aktywacji limfocytów T oraz produkcji przeciwciał autoimmunologicznych. Cytokiny takie jak IL-17 i IL-23, które odgrywają kluczową rolę w zapaleniu immunologicznym, mogą przyczyniać się do rozwoju zarówno autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, jak i uveitis. IL-17 promuje stan zapalny zarówno w tarczycy, jak i w układzie naczyniowym oka. Dodatkowo, prozapalne cytokiny takie jak IFN-γ mogą nasilać uszkodzenia tkanek w tych narządach.</p>
<p>Obecnie stosowane strategie leczenia zaawansowanego czerniaka obejmują głównie inhibitory ICIs oraz, w przypadku pacjentów z mutacjami BRAF, terapie skojarzone inhibitorami BRAF i MEK. Kluczowe inhibitory ICIs to inhibitory PD-1 (pembrolizumab i nivolumab) oraz inhibitory CTLA-4 (ipilimumab), stosowane samodzielnie lub w połączeniu, a także skuteczne jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom po operacji. W przypadku niedoczynności tarczycy wywołanej przez ICIs stosuje się lewotyroksynę (substytut hormonu tarczycy), a regularne badania krwi monitorują funkcję tarczycy. Uveitis wywołane przez ICIs leczy się kroplami steroidowymi lub zastrzykami pod Tenon, a w cięższych przypadkach mogą być konieczne sterydy ogólnoustrojowe. W zależności od nasilenia objawów leczenie ICIs może być kontynuowane lub tymczasowo wstrzymane.</p>
<h2>Podsumowanie: Kluczowe wnioski z przypadku</h2>
<p>Przedstawiamy rzadki przypadek niedoczynności tarczycy wywołanej przez pembrolizumab, która wystąpiła po uveitis u pacjentki z czerniakiem na podeszwie stopy. W miarę jak stosowanie inhibitorów ICIs się rozszerza, klinicyści muszą być czujni na możliwość współwystępowania wielu działań niepożądanych, nawet jeśli poszczególne stany są rzadkie. Wczesna diagnoza, współpraca interdyscyplinarna oraz szybka interwencja są kluczowe dla zarządzania tymi złożonymi przypadkami i optymalizacji wyników leczenia pacjentów. Przypadek ten podkreśla również potrzebę dalszych badań nad związkiem między endokrynologicznymi a ocznymi działaniami niepożądanymi, aby lepiej informować strategie zarządzania klinicznego.</p>
Bibliografia
Sugino Hitomi, Kitamura Mayu, Yoshioka Manabu, Saito-Sasaki Natsuko and Sawada Yu. A Case of Uveitis and Hypothyroidism Following Pembrolizumab Therapy in a Patient With Plantar Malignant Melanoma. Cureus , 16(11), 485-502. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.73530.
