Integracja chirurgii i immunoterapii w leczeniu raka pęcherza moczowego

Czy integracja chirurgii i immunoterapii to przyszłość leczenia raka pęcherza?

Radykalna cystektomia stanowi kluczową metodę leczenia pacjentów z mięśniowo-inwazyjnym rakiem pęcherza moczowego. Zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network oraz Japońskiego Towarzystwa Urologicznego, zalecane jest wykonanie obustronnej limfadenektomii miednicy mniejszej w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu i poprawy rokowania. Mimo postępów w leczeniu, w tym rozwoju terapii adjuwantowych, około 40% pacjentów doświadcza nawrotu choroby w ciągu pierwszego roku po operacji.

Zaawansowany i przerzutowy rak pęcherza moczowego charakteryzuje się 5-letnim wskaźnikiem przeżycia na poziomie zaledwie 8%, co czyni go jednym z najbardziej agresywnych nowotworów. Wprowadzenie pembrolizumabu znacząco zmieniło strategie terapeutyczne i poprawiło rokowanie pacjentów z zaawansowaną chorobą. Wieloośrodkowe badania kliniczne wykazały, że pacjenci otrzymujący monoterapię pembrolizumabem lub leczenie skojarzone z enfortumabem vedotinem osiągają znacząco dłuższe przeżycie całkowite w porównaniu z chorymi poddanymi chemioterapii.

Pembrolizumab jest inhibitorem punktu kontrolnego układu immunologicznego, który działa poprzez blokowanie receptora programowanej śmierci komórki (PD-1), co prowadzi do aktywacji limfocytów i wzmocnienia odpowiedzi przeciwnowotworowej. Limfocyty, produkowane i dojrzewające w szpiku kostnym i grasicy, gromadzą się w węzłach chłonnych, gdzie odgrywają kluczową rolę w nadzorze immunologicznym nad nowotworem. Powstaje zatem pytanie: czy usunięcie węzłów chłonnych podczas radykalnej cystektomii może negatywnie wpływać na skuteczność pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanym rakiem pęcherza? “Ponieważ limfocyty odgrywają kluczową rolę w nadzorze nad nowotworem, limfadenektomia może teoretycznie osłabiać skuteczność immunoterapii” – wskazują autorzy badania.

Czy szczegółowa analiza pacjentów zmienia podejście do leczenia?

Aby odpowiedzieć na to pytanie, przeprowadzono retrospektywne badanie obejmujące 61 pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy otrzymywali pembrolizumab w trzech japońskich ośrodkach medycznych. Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę z nieoperacyjnym, zaawansowanym rakiem pęcherza (grupa nieresektabilna, n=16) oraz grupę pacjentów z nawrotem po radykalnej cystektomii z limfadenektomią (grupa resekcyjna, n=45). Dodatkowo analizowano wpływ liczby usuniętych węzłów chłonnych (5, 10 lub 14) na skuteczność leczenia.

Mediana czasu obserwacji w badaniu wynosiła 4,6 miesiąca (zakres 0,2-69,7). Charakterystyka pacjentów była zbliżona w obu grupach pod względem wieku, płci, typu histologicznego nowotworu, stanu sprawności oraz częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAEs). Około 14,8% (n=9) pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a kohorta składała się z 51 mężczyzn (83,6%) i 10 kobiet (16,4%). U 98,4% (n=60) pacjentów zdiagnozowano raka urotelialnego, a u 1,6% (n=1) gruczolakoraka. Przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem 73,8% (n=45) pacjentów miało stan sprawności <2, a 9,8% (n=6) ≥2. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAEs) wynosiła 31,1% (n=19) dla wszystkich stopni oraz 8,2% (n=5) dla stopnia ≥3.

Nie zaobserwowano istotnych różnic w medianie przeżycia całkowitego (mOS) ani medianie przeżycia wolnego od progresji (mPFS) między grupą nieresektabilną a grupą resekcyjną (mOS: 4,6 vs 9,7 miesiąca, p=0,90; mPFS: 2,2 vs 4,4 miesiąca, p=0,11). Zarówno jednoczynnikowa, jak i wieloczynnikowa analiza regresji Coxa nie wykazała istotnych związków między limfadenektomią a przeżyciem całkowitym czy przeżyciem wolnym od progresji. “Nasze wyniki sugerują, że standardowa limfadenektomia miednicy mniejszej wykonywana podczas radykalnej cystektomii nie wpływa negatywnie na skuteczność pembrolizumabu w leczeniu nawrotowego raka pęcherza” – podkreślają badacze.

W celu dokładniejszej oceny wpływu charakterystyki usuniętych węzłów chłonnych na wyniki kliniczne, pacjentów z grupy resekcyjnej podzielono na podstawie statusu zajęcia węzłów chłonnych. W grupie resekcyjnej nie zaobserwowano istotnych różnic w mOS i mPFS między pacjentami z dodatnimi i ujemnymi węzłami chłonnymi (mOS: 8,4 vs 17,6 miesiąca, p=0,52; mPFS: 3,1 vs 4,3 miesiąca, p=0,53). Również wśród pacjentów z grupy resekcyjnej, którzy otrzymali terapię neoadjuwantową (n=26), mOS i mPFS nie różniły się istotnie między pacjentami z dodatnimi i ujemnymi węzłami chłonnymi (mOS: 8,4 vs 20,4 miesiąca, p=0,97; mPFS: 2,3 vs 4,7 miesiąca, p=0,95).

Jak interpretować kontrowersyjne wyniki badań w praktyce klinicznej?

Interesujące wyniki uzyskano przy analizie wpływu liczby usuniętych węzłów chłonnych na skuteczność leczenia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w mOS i mPFS między pacjentami, u których usunięto ≥5 lub ≥10 węzłów chłonnych, a tymi, u których usunięto <5 lub <10 węzłów. Jednak pacjenci, u których usunięto ≥14 węzłów chłonnych, wykazywali tendencję do krótszego przeżycia całkowitego (5,2 vs 9,7 miesiąca, p=0,08) i przeżycia wolnego od progresji (3,3 vs 4,3 miesiąca, p=0,07) w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą usuniętych węzłów. Jednoczynnikowa i wieloczynnikowa analiza regresji Coxa wskazała, że pacjenci, u których usunięto ≥14 węzłów chłonnych, mieli tendencję do zwiększonego ryzyka złego rokowania i progresji choroby.

Co szczególnie istotne, w podgrupie pacjentów, którzy otrzymali terapię neoadjuwantową przed radykalną cystektomią, zaobserwowano statystycznie istotne skrócenie mediany przeżycia wolnego od progresji u osób z ≥14 usuniętymi węzłami chłonnymi w porównaniu z pacjentami z <14 usuniętymi węzłami (2,2 vs 5,6 miesiąca, p=0,03). Charakterystyka pacjentów nie różniła się między grupami z ≥14 i <14 usuniętymi węzłami chłonnymi, co sugeruje, że zaobserwowane różnice w przeżyciu mogą być związane z samą liczbą usuniętych węzłów, a nie z innymi czynnikami klinicznymi.

Autorzy badania zauważają, że chociaż optymalna liczba węzłów chłonnych, które powinny zostać usunięte podczas radykalnej cystektomii, pozostaje nieokreślona, większość badań sugeruje, że większa liczba usuniętych węzłów wiąże się z lepszymi wynikami klinicznymi. Na przykład Lemiński i współpracownicy wykazali, że usunięcie 10-15 węzłów chłonnych wiązało się z lepszym przeżyciem pacjentów z rakiem pęcherza. Natomiast wyniki obecnego badania sugerują, że pacjenci z ≥14 usuniętymi węzłami chłonnymi mieli gorsze wyniki kliniczne w porównaniu z tymi z <14 usuniętymi węzłami.

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego zrewolucjonizowały leczenie nowotworów, znacząco poprawiając rokowanie pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, w tym rakiem pęcherza moczowego. Aby zoptymalizować ich potencjał terapeutyczny, trwają badania mające na celu identyfikację biomarkerów, które przewidują skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego i rokowanie pacjentów, w tym ekspresje/mutacje genetyczne, parametry krwi, zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs) oraz limfadenektomię. Biorąc pod uwagę mechanizmy farmakologiczne tych terapii, zrozumienie wpływu limfadenektomii na skuteczność leczenia pozostaje kluczowe.

Związek ten był badany u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Kawaguchi i współpracownicy nie stwierdzili istotnych różnic w OS i PFS między pacjentami, którzy przeszli limfadenektomię, a tymi, którzy jej nie przeszli. Wynik ten wskazuje, że limfadenektomia nie wpływa na skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego w tym przypadku. Zgodnie z wynikami dotyczącymi raka płuca, Kanno i współpracownicy donoszą, że limfadenektomia nie wpływała na skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego u pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym. Jednak brakuje dowodów na skuteczność pembrolizumabu związaną z limfadenektomią w raku pęcherza moczowego. Co więcej, żadne badania nie analizowały związku między inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego a liczbą usuniętych węzłów chłonnych w raku pęcherza moczowego. Według wiedzy autorów, jest to pierwsze badanie, które wykazało związek między liczbą usuniętych węzłów chłonnych a skutecznością inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego.

Jak wyjaśnić pozorną sprzeczność między dotychczasowymi doniesieniami sugerującymi korzyści z usunięcia większej liczby węzłów chłonnych a wynikami obecnego badania? “Nasze dane nie sugerują unikania limfadenektomii ani terapii neoadjuwantowej. Zarówno nasze, jak i wcześniejsze badania podkreślają potrzebę podejścia terapeutycznego, które priorytetowo traktuje długoterminową kontrolę miejscową i przeżycie” – zaznaczają autorzy. Jednak biorąc pod uwagę, że rozległa limfadenektomia może negatywnie wpływać na skuteczność pembrolizumabu, określenie optymalnej strategii leczenia powinno uwzględniać dokładną ocenę wcześniejszej historii leczenia pacjenta, w tym zakresu limfadenektomii i zastosowania terapii neoadjuwantowej.

Badania przedkliniczne sugerowały, że limfadenektomia może zmniejszać skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego i negatywnie wpływać na OS w mysich modelach raka płaskonabłonkowego szyi. W obecnym badaniu nie stwierdzono istotnych różnic w mOS i mPFS między grupą nieresektabilną a resekcyjną. Te rozbieżności mogą wynikać z różnic w charakterystyce pacjentów, typach nowotworów i stosowanych inhibitorach punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Radykalna cystektomia z obustronną limfadenektomią miednicy mniejszej zapewnia kontrolę miejscową poprzez zmniejszenie ryzyka nawrotu i poprawę długoterminowego przeżycia u pacjentów z mięśniowo-inwazyjnym rakiem pęcherza moczowego. Dlatego wszyscy pacjenci kwalifikujący się do operacji przechodzą limfadenektomię. Z drugiej strony, pembrolizumab odgrywa centralną rolę w leczeniu nawrotu pooperacyjnego u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego. Biorąc pod uwagę kluczową rolę węzłów chłonnych w nadzorze nad nowotworem, ich usunięcie może potencjalnie zmniejszyć skuteczność pembrolizumabu. Aby poprawić rokowanie pacjentów z zaawansowanym i przerzutowym rakiem pęcherza moczowego, strategie leczenia powinny opierać się na kompleksowym zrozumieniu historii leczenia pacjenta, w tym wcześniejszych interwencji chirurgicznych i terapii neo- lub adjuwantowych, przed leczeniem pembrolizumabem.

Jakie mogą być praktyczne implikacje tych wyników dla klinicystów? Czy powinniśmy ograniczać zakres limfadenektomii u pacjentów, którzy mogą w przyszłości wymagać leczenia pembrolizumabem? Czy może należy modyfikować strategię immunoterapii u pacjentów po rozległej limfadenektomii? Pytania te wymagają dalszych badań, najlepiej w formie prospektywnych badań interwencyjnych.

Ograniczenia badania obejmują małą liczebność próby, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników, oraz retrospektywny charakter analizy, który wprowadza potencjalne ryzyko błędu selekcji. Niemniej jednak, wyniki te stanowią ważny przyczynek do dyskusji na temat optymalizacji leczenia pacjentów z nawrotowym rakiem pęcherza po radykalnej cystektomii.

Podsumowując, limfadenektomia nie wpływa negatywnie na skuteczność pembrolizumabu, ale może mieć niekorzystny wpływ w zależności od zakresu usunięcia węzłów chłonnych. Wyniki badania podkreślają potrzebę indywidualnego podejścia do każdego pacjenta, uwzględniającego historię leczenia, w tym zakres limfadenektomii i zastosowanie terapii neoadjuwantowej, przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z nawrotem po radykalnej cystektomii z limfadenektomią.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 61 pacjentach z rakiem urotelialnym leczonych pembrolizumabem wykazało, że standardowa limfadenektomia miednicy mniejszej wykonywana podczas radykalnej cystektomii nie wpływa negatywnie na skuteczność immunoterapii. Jednak pacjenci z usuniętymi 14 lub więcej węzłami chłonnymi wykazywali tendencję do krótszego przeżycia całkowitego i wolnego od progresji. Szczególnie istotne różnice zaobserwowano w grupie pacjentów po terapii neoadjuwantowej, gdzie usunięcie ≥14 węzłów wiązało się ze statystycznie istotnym skróceniem mediany przeżycia wolnego od progresji. Wyniki sugerują potrzebę indywidualizacji leczenia i dokładnego rozważenia zakresu limfadenektomii przed rozpoczęciem immunoterapii pembrolizumabem u pacjentów z nawrotowym rakiem pęcherza moczowego.