Zespół Cushinga po pembrolizumabie – rzadkie powikłanie immunoterapii

Czy immunoterapia wywołuje niezauważalny zespół Cushinga?

W prezentowanym opisie przypadku klinicznego udokumentowano rzadkie powikłanie immunoterapii w postaci ACTH-zależnego zespołu Cushinga u pacjentki leczonej pembrolizumabem z powodu czerniaka. Jest to drugi opisany w literaturze przypadek tej specyficznej endokrynopatii związanej z tym lekiem, co stanowi istotny wkład w zrozumienie spektrum działań niepożądanych inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Badanie dotyczy 28-letniej kobiety z zaawansowanym czerniakiem w stadium IIID z przerzutami do węzłów chłonnych, płuc, drogi wzrokowej i podskórnych guzków. Pacjentka otrzymywała pembrolizumab w dawce 200 mg co trzy tygodnie jako terapię drugiego rzutu. Równocześnie zastosowano radioterapię stereotaktyczną na zmianę w drodze wzrokowej oraz wysokie dawki deksametazonu w celach neuroprotekcyjnych przez 30 dni, z następczym stopniowym zmniejszaniem dawki przez kolejne 30 dni.

Jak rozpoznać hiperkortyzolizm zależny od ACTH?

Dzień po drugiej infuzji pembrolizumabu pacjentka wymagała hospitalizacji z powodu objawów sugerujących zespół Cushinga – fenotypu cushingoidalnego, trądziku, wtórnego braku miesiączki, osłabienia mięśni proksymalnych i przyrostu masy ciała. Początkowo objawy te przypisano wcześniejszemu leczeniu deksametazonem, który został odstawiony 10 dni przed hospitalizacją. Jednak podwyższony poranny poziom kortyzolu (23,7 μg/dl) skłonił do dalszej diagnostyki. Test hamowania 1 mg deksametazonu wykazał brak supresji kortyzolu (18,1 μg/dl), a oznaczenie kortyzolu o północy potwierdziło endogenny hiperkortyzolizm (9,9 μg/dl). Badania te przeprowadzono w warunkach prawidłowej funkcji wątroby i nerek, bez stosowania leków wpływających na metabolizm deksametazonu lub zwiększających poziom globuliny wiążącej kortykosteroidy.

Poziomy ACTH początkowo były niejednoznaczne (16,6 pg/ml), ale później wzrosły do 42,8 pg/ml, potwierdzając ACTH-zależny hiperkortyzolizm. Test hamowania wysoką dawką deksametazonu (8 mg) wykazał 84% redukcję poziomu kortyzolu (z 16,5 do 2,5 μg/dl), co wskazywało na przysadkowe źródło nadprodukcji ACTH. Badania potwierdzają, że redukcja kortyzolu w surowicy większa niż 75% w teście z 8 mg deksametazonu ma 100% swoistość dla rozpoznania hiperkortyzolizmu zależnego od ACTH pochodzenia przysadkowego. Rezonans magnetyczny przysadki nie wykazał żadnych zmian patologicznych – uwidocznił jednorodny miąższ, regularne kontury i brak nieprawidłowości sygnału.

W trakcie obserwacji poziomy kortyzolu i ACTH wykazywały znaczące wahania, szczególnie bezpośrednio po podaniu pembrolizumabu, kiedy osiągały szczyt, a następnie stopniowo obniżały się przed kolejną dawką. Ocena osi podwzgórzowo-przysadkowej po podaniu leku wykazała również wzrost innych hormonów przysadkowych, w tym hormonu wzrostu (5,4 ng/ml) i prolaktyny (40,27 ng/ml). Dodatkowo zaobserwowano zmiany w poziomach TSH (9,37 mcIU/ml), IGF-1 (556 ng/ml), LH (1,09 mIU/ml) i FSH (3,74 mIU/ml). Po trzecim cyklu pembrolizumabu nadal utrzymywały się podwyższone poziomy ACTH i kortyzolu, mimo testu hamowania 1 mg deksametazonu (kortyzol = 23,4 μg/dl; podstawowy ACTH = 21,6 pg/ml), ale wykazywały stopniowy spadek w czasie.

Czy można kontynuować leczenie mimo objawów Cushinga?

Ze względu na zaawansowane stadium pierwotnej zmiany nowotworowej i łagodny hiperkortyzolizm, zdecydowano o niezaprzestawaniu leczenia pembrolizumabem i kontynuowaniu monitorowania pacjentki. Niestety, w dniu zaplanowanym na czwarty cykl leczenia stan kliniczny pacjentki uległ pogorszeniu, co doprowadziło do powikłań infekcyjnych i przerwania dalszej obserwacji klinicznej.

Przypadek ten podkreśla rzadko opisywane zjawisko cyklicznego hiperkortyzolizmu zależnego od ACTH po zastosowaniu inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest wtórne zapalenie przysadki wywołane przez pembrolizumab, które zazwyczaj prezentuje się bez specyficznych zmian w obrazie MRI. Zapalenie przysadki wywołane przez inhibitory punktów kontrolnych zwykle charakteryzuje się procesem destrukcyjnym prowadzącym do niedoczynności przysadki i niewydolności nadnerczy. Obecność poprzedzającego hiperkortyzolizmu, jak w tym przypadku, jest wyjątkowo rzadka.

Warto zauważyć, że pierwszy podobny przypadek został opisany przez francuski zespół Paepegaey i wsp. w 2022 roku. Przypadek ten wykazywał znaczne podobieństwa do opisywanego – w obu przypadkach testy potwierdzające wskazywały na hiperkortyzolizm zależny od ACTH, a badania MRI przysadki nie wykazały żadnych zmian. Zaobserwowano również cykliczny hiperkortyzolizm, ze wzrostem wolnego kortyzolu w moczu i poziomów ACTH kilka dni po podaniu pembrolizumabu.

Przegląd literatury przeprowadzony przez Tan i wsp. omawia zmiany endokrynologiczne związane z inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych. Najwcześniejszy przypadek hiperkortyzolizmu zależnego od ACTH, po którym nastąpiła niewydolność nadnerczy, po zastosowaniu ipilimumabu w połączeniu z niwolumabem, został zgłoszony w 2017 roku przez Lupu i wsp. AlRubaish i wsp. niedawno udokumentowali przypadek przejściowego hiperkortyzolizmu zależnego od ACTH związanego z terapią niwolumab-ipilimumab w 2024 roku, który wykazuje uderzające podobieństwo do omawianego przypadku.

Jakie mechanizmy kryją się za endokrynologicznymi działaniami niepożądanymi?

Mechanizm działania inhibitorów punktów kontrolnych może aktywować autoreaktywne limfocyty T, wywołując specyficzne działania niepożądane związane z układem immunologicznym, przypominające choroby autoimmunologiczne. Zaburzenia hormonalne związane ze stosowaniem tych leków są coraz częściej zgłaszane wraz z rozszerzaniem ich zastosowania w leczeniu różnych nowotworów, okazując się wysoce skutecznymi w zwiększaniu wskaźnika przeżywalności. Niemniej jednak, choć zaburzenia endokrynologiczne są udokumentowane, ich dokładna częstość występowania pozostaje niepewna. Czynniki ryzyka predysponujące osoby do tych działań niepożądanych pozostają niezdefiniowane.

Zespół Cushinga jest rzadko zgłaszanym, ale istotnym działaniem niepożądanym inhibitorów punktów kontrolnych, a chorobowość związana z hiperkortyzolizmem jest znacząca, szczególnie u pacjentów w niestabilnym stanie klinicznym. W omawianym przypadku pacjentka zmarła z powodu infekcji płucnej kilka tygodni po rozpoczęciu monitorowania endokrynologicznego.

Ze względu na szybkie pogorszenie stanu klinicznego pacjentki, określenie pełnego wpływu hiperkortyzolizmu zależnego od ACTH i jego wkładu w jej rokowanie jest trudne. Ryzyko endokrynopatii związanych z inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych jest dobrze udokumentowane, jednak zespół Cushinga pozostaje rzadki i potencjalnie ciężki.

Ten przypadek kliniczny ilustruje potrzebę czujności lekarzy prowadzących pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych pod kątem potencjalnych endokrynopatii, które mogą zagrażać przeżyciu pacjenta. Szczególną uwagę należy zwrócić na zaburzenia elektrolitowe, przyrost masy ciała, osłabienie mięśni proksymalnych i inne objawy wskazujące na hiperkortyzolizm, co umożliwiłoby wczesne rozpoznanie i odpowiednią interwencję.

Podsumowanie

Artykuł przedstawia rzadkie powikłanie immunoterapii w postaci ACTH-zależnego zespołu Cushinga u 28-letniej pacjentki z zaawansowanym czerniakiem leczonej pembrolizumabem. Jest to drugi opisany w literaturze przypadek tej specyficznej endokrynopatii związanej z tym inhibitorem punktów kontrolnych układu immunologicznego. U pacjentki po drugiej infuzji leku rozwinęły się charakterystyczne objawy hiperkortyzolizmu, a diagnostyka wykazała podwyższone poziomy kortyzolu i ACTH przy prawidłowym obrazie MRI przysadki. Zaobserwowano cykliczne wahania hormonów, ze szczytami bezpośrednio po podaniu pembrolizumabu. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest wtórne zapalenie przysadki wywołane przez lek, które w typowych przypadkach prowadzi do niedoczynności, jednak hiperkortyzolizm jako objaw początkowy jest wyjątkowo rzadki. Przypadek podkreśla konieczność czujności klinicznej wobec endokrynopatii u pacjentów otrzymujących inhibitory punktów kontrolnych, szczególnie wobec objawów takich jak przyrost masy ciała, osłabienie mięśni proksymalnych czy zaburzenia elektrolitowe, które mogą zagrażać życiu pacjenta i wymagają wczesnej interwencji diagnostyczno-terapeutycznej.