Wyniki badania KEYNOTE-921 w terapii raka prostaty opornego na kastrację

Jakie wyzwania stawia leczenie mCRPC?

Taksany stanowią kluczową opcję leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację (mCRPC) po progresji choroby mimo zastosowania inhibitorów szlaku receptora androgenowego drugiej generacji (ARPI). Docetaksel został ustanowiony standardem leczenia na podstawie badań TAX 327 i Southwest Oncology Group 99-16, wykazując korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu do mitoksantronu z prednizonem. Obecnie docetaksel zalecany jest jako terapia pierwszego rzutu lub po ARPI, natomiast kabazytaksel rekomendowany jest u mężczyzn, którzy wcześniej otrzymali docetaksel. Kombinacje docetakselu z lekami celowanymi lub innymi terapiami nie wykazały spójnych dowodów na przewagę w przeżyciu nad samym docetakselem w badaniach fazy III dla mCRPC.

Ze względu na stosunkowo krótki czas przeżycia wolnego od progresji w dostępnych terapiach systemowych mCRPC, w tym taksanach, istnieje pilna potrzeba kliniczna opracowania skuteczniejszych opcji terapeutycznych. Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, w tym pembrolizumab, wykazały pewną aktywność przeciwnowotworową w zaawansowanym raku prostaty, choć żadna kombinacja z inhibitorem punktów kontrolnych nie została jeszcze zidentyfikowana jako lepsza od standardu opieki w randomizowanych badaniach klinicznych. W badaniu fazy Ia z eskalacją dawki, monoterapia atezolizumabem u 35 uczestników z mocno przeleczonym mCRPC skutkowała wskaźnikiem odpowiedzi PSA na poziomie 8,6%. Z kolei w kohorcie badania fazy II CheckMate 9KD, niwolumab plus docetaksel wykazał aktywność przeciwnowotworową (odsetek obiektywnych odpowiedzi wśród 31 ocenianych uczestników: 38,7%).

Jak opracowano protokół KEYNOTE-921?

“Chociaż monoterapia wykazała ograniczoną aktywność w raku prostaty, postawiliśmy hipotezę, że dodanie pembrolizumabu do ustalonej terapii docçadoselem może odegrać rolę w leczeniu mCRPC” – piszą autorzy badania. W Kohorcie B badania fazy Ib/II KEYNOTE-365, pembrolizumab plus docetaksel u uczestników z mCRPC wcześniej leczonych abirateronem lub enzalutamidem wykazał odsetek odpowiedzi obiektywnych i odpowiedzi PSA, które uzasadniały dalsze badanie w randomizowanym środowisku.

Badanie KEYNOTE-921 zostało zaprojektowane jako randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie fazy III, które przeprowadzono w 224 ośrodkach medycznych na całym świecie. Kwalifikujący się uczestnicy zostali losowo przydzieleni (1:1) przy użyciu centralnego interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej do grup pembrolizumab plus docetaksel lub placebo plus docetaksel. Randomizacja była stratyfikowana według wcześniejszej terapii ARPI (abirateron tak vs nie) i miejsc przerzutów (tylko kości vs wątroba vs inne).

Do badania włączono pacjentów z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym gruczolakorakiem prostaty, który uległ progresji podczas terapii deprywacji androgenowej lub po obustronnej orchidektomii ≤6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, określonym przez badacza w tkankach miękkich według RECIST wersja 1.1, w kościach według Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) lub według poziomów PSA. Kwalifikowani byli mężczyźni w wieku 18 lat i starsi, z obecnymi przerzutami w badaniach obrazowych, odpowiednią funkcją narządów, stanem sprawności ECOG 0 lub 1 oraz stężeniem testosteronu w surowicy <0,50 ng/ml (<2,0 nM). Pacjenci musieli mieć progresję choroby po lub nietolerancję na jeden wcześniejszy ARPI (abirateron, enzalutamid, apalutamid lub darolutamid) w środowisku przerzutowym wrażliwym na hormony lub opornym na kastrację. Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały wcześniejsze stosowanie radu lub radiofarmaceutyków. Wcześniejszy docetaksel w leczeniu choroby przerzutowej był dozwolony tylko wtedy, gdy podawano go w środowisku wrażliwym na hormony przez ≥sześć cykli bez progresji choroby ≤1 rok po ostatniej dawce.

Uczestnicy otrzymywali docetaksel 75 mg/m² dożylnie raz na 3 tygodnie przez ≤10 cykli, prednizon 5 mg doustnie dwa razy dziennie jednocześnie z docetakselem oraz pembrolizumab 200 mg lub dopasowane placebo dożylnie raz na 3 tygodnie przez ≤35 cykli (około 2 lata). Zalecano minimum sześć cykli docetakselu, chyba że spełniono określone kryteria przerwania leczenia. Dozwolone było przerwanie lub zakończenie podawania pembrolizumabu, ale nie zmniejszenie dawki. Podawanie docetakselu mogło być przerwane, wznowione w pełnej dawce lub w zmniejszonej dawce 60 mg/m², lub zakończone zgodnie ze specyfikacjami protokołu. Zalecana była premedykacja deksametazonem (lub równoważnym kortykosteroidem) 12, 3 i 1 godzinę przed podaniem docetakselu.

Czy efektywność terapii wykazuje oczekiwane rezultaty?

Dualnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były radiograficzne przeżycie wolne od progresji (rPFS) oceniane przez zaślepioną niezależną komisję centralną według PCWG3-zmodyfikowanego RECIST 1.1 oraz przeżycie całkowite (OS). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej (TFST). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo, odsetek uczestników z odpowiedzią PSA, odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas do progresji PSA i czas trwania odpowiedzi (DOR).

Planowana wielkość próby badania wynosiła około 1000 uczestników (500 w każdej grupie leczenia). Formalne testowanie hipotezy rPFS przeprowadzono przy pierwszej wstępnej analizie (IA1; data odcięcia danych: 27 września 2021 r.), a formalne testowanie hipotezy OS przeprowadzono przy analizie końcowej (FA; data odcięcia danych: 20 czerwca 2022 r.). Badanie miało co najmniej 90% mocy do wykrycia lepszego rPFS przy pembrolizumabu plus docetakselu w porównaniu z placebo plus docetakselem po co najmniej 468 zdarzeniach przy początkowym ogólnym α = 0,005 (jednostronnym), jeśli podstawowy stały współczynnik ryzyka między grupami leczenia wynosił 0,70, i około 90% mocy do wykrycia lepszego OS po co najmniej 549 zdarzeniach przy początkowym ogólnym α = 0,02 (jednostronnym), jeśli podstawowy stały współczynnik ryzyka między grupami leczenia wynosił 0,75.

Łącznie zrandomizowano 1030 uczestników (populacja intention-to-treat) do grup otrzymujących pembrolizumab plus docetaksel (n = 515) lub placebo plus docetaksel (n = 515). Charakterystyka demograficzna i wyjściowa uczestników była ogólnie zrównoważona między grupami. Mediana wieku w każdej grupie wynosiła 71 lat. Około połowa uczestników w grupie pembrolizumabu plus docetakselu (54,0%) i placebo plus docetakselu (53,8%) otrzymała wcześniej abirateron. Choroba PD-L1-pozytywna została zidentyfikowana za pomocą immunohistochemii u 24,5% i 19,8% uczestników w każdej grupie. 39,4% uczestników w grupie pembrolizumabu plus docetakselu i 42,9% uczestników w grupie placebo plus docetakselu miało mierzalną chorobę według PCWG-zmodyfikowanego RECIST 1.1 na początku badania.

Przy pierwszej analizie wstępnej (IA1), mediana czasu obserwacji (zdefiniowana jako czas od randomizacji do daty odcięcia danych 27 września 2021 r.) wynosiła 14,0 miesięcy (zakres: 3,4-28,0). Mediana czasu obserwacji przy FA (data odcięcia danych: 20 czerwca 2022 r.) wynosiła 22,7 miesiąca (zakres: 12,1-36,7). Mediana liczby cykli pembrolizumabu lub placebo wynosiła 12 (zakres: 1-35) w odpowiednich grupach; obie grupy leczenia otrzymały medianę dziewięciu cykli docetakselu.

Przy IA1, 240 (46,6%) uczestników w grupie pembrolizumabu plus docetakselu i 269 (52,2%) uczestników w grupie placebo plus docetakselu miało zdarzenia rPFS. Mediana rPFS wynosiła 8,6 miesiąca (95% CI, 8,3-10,2) versus 8,3 miesiąca (95% CI, 8,2-8,5) odpowiednio (HR = 0,85 [95% CI, 0,71-1,01]; P = 0,03). Wartość P nie osiągnęła wcześniej określonego progu istotności statystycznej wynoszącego 0,005. Nie zaobserwowano znaczących różnic w rPFS w większości predefiniowanych podgrup, chociaż wielkość próby w niektórych podgrupach, takich jak uczestnicy z przerzutami do wątroby, była mała. Wśród uczestników z chorobą PD-L1-dodatnią, mediana rPFS wynosiła 8,3 miesiąca w grupie pembrolizumabu plus docetakselu w porównaniu do 7,4 miesiąca w grupie placebo plus docetakselu (HR = 0,71 [95% CI, 0,50-1,00]).

Przy analizie końcowej (FA), 275 (53,4%) uczestników w grupie pembrolizumabu plus docetakselu i 288 (55,9%) w grupie placebo plus docetakselu zmarło; mediana OS wynosiła 19,6 miesiąca (95% CI, 18,2-20,9) versus 19,0 miesięcy (95% CI, 17,9-20,9) odpowiednio (HR = 0,92 [95% CI, 0,78-1,09]; P = 0,17). Wyniki OS były ogólnie spójne w predefiniowanych podgrupach według demografii uczestników i wyjściowych cech choroby. Wśród uczestników z mCRPC PD-L1-dodatnim, mediana OS wynosiła 19,8 miesiąca w grupie pembrolizumabu plus docetakselu w porównaniu do 14,9 miesiąca w grupie placebo plus docetakselu (HR = 0,71 [95% CI, 0,51-0,98]). Czy może to sugerować, że podgrupa pacjentów z ekspresją PD-L1 mogłaby odnieść korzyść z terapii skojarzonej? Wyniki te wymagają dalszych badań na większej próbie pacjentów.

Przy IA1, łącznie 296 (57,5%) uczestników w grupie pembrolizumabu plus docetakselu i 327 (63,5%) w grupie placebo plus docetakselu otrzymało kolejną terapię przeciwnowotworową lub zmarło. Mediana TFST wynosiła 10,7 miesiąca versus 10,4 miesiąca odpowiednio (HR = 0,86 [95% CI, 0,74-1,01]). Przy FA, w populacji intention-to-treat, 331 (64,3%) zdarzeń w grupie pembrolizumabu plus docetakselu i 341 (66,2%) zdarzeń w grupie placebo plus docetakselu miało zdarzenie progresji PSA. Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 6,9 miesiąca versus 7,0 miesięcy odpowiednio (HR = 0,96 [95% CI, 0,82-1,12]). Potwierdzoną odpowiedź PSA zaobserwowano u 211/474 (44,5%; 95% CI, 40,0-49,1) uczestników z pembrolizumabem plus docakatielem i u 222/486 (45,7%; 95% CI, 41,2-50,2) z placebo plus docatekoelem.

Wśród uczestników w populacji intention-to-treat, którzy mieli mierzalną chorobę na początku badania, czterech (2,0%) miało całkowitą odpowiedź i 64 (31,5%) miało częściową odpowiedź z pembrolizumabem plus docetakoelem, a czterech (1,8%) miało całkowitą odpowiedź i 74 (33,5%) miało częściową odpowiedź z placebo plus docetakoelem. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynosił 33,5% (95% CI, 27,0-40,4) i 35,3% (95% CI, 29,0-42,0) odpowiednio. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wynosiła 6,3 miesiąca (zakres: 3,4+ do 21,2) i 6,2 miesiąca (zakres: 2,0+ do 13,1) odpowiednio.

Czy profil bezpieczeństwa terapii spełnia kryteria?

W zakresie bezpieczeństwa, łącznie 514 uczestników w każdej grupie leczenia otrzymało ≥jedną dawkę badanego leczenia i zostało włączonych do populacji as-treated. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7,8 miesiąca (zakres: 0,0-26,8) z pembrolizumabem plus docekayoelem i 8,1 miesiąca (zakres: 0,0-24,2) z placebo plus docekayoelem. Zdarzenia niepożądane z jakiejkolwiek przyczyny skutkujące przerwaniem leczenia to najczęściej zapalenie płuc (2,9% vs 0,8%), obwodowa neuropatia czuciowa (2,5% vs 3,3%), biegunka (1,8% vs 1,2%) i zmęczenie (1,0% vs 1,8%). Zdarzenia niepożądane z jakiejkolwiek przyczyny prowadzące do śmierci wystąpiły u 28 (5,4%) uczestników w każdej grupie leczenia, najczęściej zapalenie płuc (n = 3) w grupie pembrolizumabu plus docekayoelem i zapalenie płuc COVID-19 (n = 5) w grupie placebo plus docekayoelem.

Łącznie 486 (94,6%) uczestników, którzy otrzymali pembrolizumab plus docekayoelem i 488 (94,9%), którzy otrzymali placebo plus docekayoelem, miało zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (stopień ≥3, odpowiednio 43,2% i 36,6%). Najczęstszymi zdarzeniami dowolnego stopnia były łysienie (34,6% vs 36,6%), biegunka (34,6% vs 30,7%) i zmęczenie (30,9% w obu grupach). Wystąpiły dwa zgony związane z leczeniem w grupie pembrolizumabu plus docekayoelem (po jednym z powodu zapalenia płuc i śródmiąższowej choroby płuc) i siedem w grupie placebo plus docekayoelem (po jednym z powodu posocznicy klostridialnej, gorączkowej neutropenii, zapalenia płuc grypowego, ropnia szyi, zapalenia płuc, niewydolności oddechowej i urosepsy).

“Dodanie pembrolizumabu do docekayoelem generalnie nie skutkowało znaczącym wzrostem zdarzeń niepożądanych z jakiejkolwiek przyczyny, zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem lub zgonów związanych z leczeniem, z wyjątkiem zapalenia płuc z jakiejkolwiek przyczyny i związanego z układem immunologicznym” – zauważają autorzy. Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym wystąpiły u 19,1% uczestników otrzymujących pembrolizumab plus docekayoelem i 10,5% uczestników otrzymujących placebo plus docekayoelem, najczęściej zapalenie płuc (7,0% vs 3,1%) i niedoczynność tarczycy (6,4% vs 3,3%). Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym stopnia ≥3 wystąpiły u 6,0% i 1,2% uczestników odpowiednio, najczęściej zapalenie płuc (3,3%) i ciężkie reakcje skórne (1,2%) z pembrolizumabem plus docekayoelem oraz zapalenie płuc (0,4%) i zapalenie przysadki (0,4%) z placebo plus docekayoelem.

Jakie wnioski i przyszłe kierunki badań wynikają z KEYNOTE-921?

Badanie KEYNOTE-921 nie spełniło wcześniej określonych kryteriów przewagi pembrolizumabu plus docekayoelem nad placebo plus docekayoelem dla dualnych pierwszorzędowych punktów końcowych rPFS i OS u uczestników z mCRPC nieleczonym chemioterapią z progresją choroby po lub nietolerancją na ARPI. Wyniki były spójne między obiema terapiami w predefiniowanych podgrupach i we wtórnych punktach końcowych skuteczności. W grupie pembrolizumabu plus docekayoelem, mediana OS u uczestników z mCRPC PD-L1-dodatnim była podobna do obserwowanej dla całej populacji intention-to-treat. W grupie placebo plus docekayoelem, mediana OS u uczestników z mCRPC PD-L1-dodatnim wydawała się krótsza niż obserwowana dla całej populacji intention-to-treat.

Wyniki rPFS i OS z pembrolizumabem plus docekayoelem w KEYNOTE-921 były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dla tego schematu w Kohorcie B badania fazy Ib/II KEYNOTE-365 (mediana rPFS: 8,5 miesiąca; mediana OS: 20,2 miesiąca). Nieco wyższy odsetek uczestników z mierzalną chorobą na początku badania miał odpowiedź z pembrolizumabem plus docekayoelem w KEYNOTE-921 w porównaniu z KEYNOTE-365 (12/52 uczestników; 23%). Profil zdarzeń niepożądanych pembrolizumabu plus docekayoelem był również ogólnie zgodny z obserwacjami w KEYNOTE-365, z wyjątkiem nieco niższej ogólnej częstości występowania częstych zdarzeń niepożądanych, takich jak biegunka, łysienie i zmęczenie dowolnego stopnia w KEYNOTE-921.

Chociaż nie można dokonać bezpośrednich porównań między KEYNOTE-921 a badaniem CheckMate 9KD, wyniki dla schematu pembrolizumab plus docadakyelem w KEYNOTE-921 były zgodne z raportowanymi wynikami skuteczności i bezpieczeństwa dla niwolumabu plus docekayoelem w podgrupie uczestników, którzy otrzymali jedną lub dwie wcześniejsze terapie ARPI. Wiadomo już, że badanie fazy III CheckMate 7DX dotyczące niwolumabu plus docekayoelem w porównaniu z placebo plus docekayoelem w zaawansowanym mCRPC również nie osiągnęło swoich pierwszorzędowych punktów końcowych rPFS i OS i zostało zatrzymane.

Jak zauważają autorzy: “Te wyniki sugerują, że terapia anty-PD-1 plus docekayoelem może nie być skutecznym podejściem terapeutycznym dla populacji wszystkich pacjentów z tą chorobą, prawdopodobnie ze względu na słabą immunogenność mikrośrodowiska guza prostaty i wysoką infiltrację komórek immunosupresyjnych.” Punkty kontrolne układu immunologicznego wyrażone na regulatorowych komórkach T lub komórkach supresorowych pochodzenia szpikowego mogą być bardziej obiecującymi przyszłymi celami niż oś sygnalizacyjna PD-1/PD-L1 w raku prostaty.

KEYNOTE-921 ustanawia punkt odniesienia dla mediany OS wynoszącego 19,0 miesięcy i mediany rPFS wynoszącego 8,3 miesiąca dla docekayoelem w środowisku po ARPI. Te wyniki są liczbowo wyższe niż zgłaszane w ograniczonych dostępnych obserwacjach z rzeczywistej praktyki klinicznej i mogą być informacyjne dla projektowania przyszłych badań. Prawie 40% uczestników w KEYNOTE-921 otrzymało późniejszą terapię kabazytakselem, co mogło częściowo przyczynić się do dłuższego OS w porównaniu z wcześniejszymi badaniami. Zaobserwowano potencjalnie gorsze wyniki przeżycia u uczestników z mCRPC PD-L1-dodatnim, którzy otrzymali placebo plus docekayoelem, w porównaniu z uczestnikami z mCRPC PD-L1-ujemnym, którzy otrzymali placebo plus docekayoelem. Dowody w literaturze sugerują korelację między zwiększoną ekspresją PD-L1 a agresywnością choroby w pierwotnym raku prostaty, wskazując na mniej korzystne rokowanie.

Ograniczeniem tego badania było to, że nie miało ono wystarczającej mocy statystycznej do formalnego przeprowadzenia testów hipotez wokół podgrup zdefiniowanych biomarkerami i nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących tego, czy ta kombinacja ma użyteczność dla wybranych podgrup pacjentów z mCRPC. Dalsze badanie z większą wielkością próby i dłuższym czasem obserwacji mogłoby pomóc zidentyfikować podgrupę uczestników, którzy skorzystali z pembrolizumabu plus docekayoelem. Jakie biomarkery mogłyby lepiej zidentyfikować pacjentów potencjalnie odnoszących korzyść z takiego leczenia? Znane biomarkery związane ze zwiększoną skutecznością pembrolizumabu w różnych typach nowotworów obejmują status niestabilności mikrosatelitarnej wysokiego stopnia (MSI-high) i wysokie obciążenie mutacjami nowotworowymi (TMB). Dodatkowe potencjalne biomarkery, takie jak inaktywacja CDK12, mutacje polimerazy epsilon DNA i niedobór rekombinacji homologicznej, wymagają przyszłych badań.

Nowe skuteczne opcje terapeutyczne dla mCRPC pozostają niezaspokojoną potrzebą. Dane z rzeczywistej praktyki klinicznej wskazują, że mediana OS pacjentów z nowo zdiagnozowanym mCRPC wynosi <30 miesięcy w Stanach Zjednoczonych i Europie, a najnowsze postępy nastąpiły w środowisku wrażliwym na hormony. Badania nowej generacji powinny zbadać nowe środki i kombinacje dla tej choroby, z naciskiem na identyfikację biomarkerów, które mogłyby wyłonić podgrupy pacjentów odnoszących korzyści z immunoterapii.

Podsumowanie

Badanie KEYNOTE-921 to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy III oceniające skuteczność połączenia pembrolizumabu z docetakselem w leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację. Przeprowadzone na grupie 1030 pacjentów badanie nie spełniło założonych celów pierwszorzędowych w zakresie przeżycia całkowitego (OS) i radiograficznego przeżycia wolnego od progresji (rPFS). Mediana OS wyniosła 19,6 miesiąca w grupie pembrolizumab plus docetaksel wobec 19,0 miesięcy w grupie placebo plus docetaksel. Mediana rPFS wyniosła odpowiednio 8,6 vs 8,3 miesiąca. Profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej był akceptowalny, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi obejmującymi łysienie, biegunkę i zmęczenie. Interesującą obserwacją były lepsze wyniki w podgrupie pacjentów PD-L1-dodatnich, jednak wymaga to dalszych badań na większej próbie. Wyniki sugerują, że monoterapia anty-PD-1 z docetakselem może nie być optymalnym podejściem terapeutycznym dla ogólnej populacji pacjentów z mCRPC, wskazując na potrzebę poszukiwania nowych opcji leczenia i identyfikacji biomarkerów predykcyjnych.