Jakie wyzwania niesie za sobą leczenie RCC?
Rak nerkowokomórkowy (RCC) stanowi istotne wyzwanie terapeutyczne, reprezentując 90-95% wszystkich nowotworów nerki i około 3% nowotworów u dorosłych. Pomimo postępów w diagnostyce i leczeniu, około 25% przypadków nawraca po radykalnej resekcji guza pierwotnego, a jedna trzecia pacjentów ma już przerzuty w momencie diagnozy. W ostatnich latach wprowadzenie kombinacji inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICIs) zrewolucjonizowało leczenie zaawansowanego RCC, oferując nowe opcje terapeutyczne. Jednak wybór optymalnego schematu leczenia pierwszej linii pozostaje wyzwaniem klinicznym.
Badanie ARON-1 (NCT05287464) stanowi pierwszą na świecie retrospektywną analizę porównującą skuteczność dwóch kluczowych kombinacji w pierwszej linii leczenia przerzutowego RCC: pembrolizumab z aksytynibem (PA) oraz niwolumab z kabozantynibem (NC). Stratyfikacja pacjentów według modeli prognostycznych Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) i International mRCC Database Consortium (IMDC) pozostaje kluczowym elementem podejmowania decyzji klinicznych w tej grupie chorych, dzieląc ich na kategorie ryzyka: korzystne, pośrednie i niekorzystne.
W ciągu ostatnich lat przeprowadzono szereg badań klinicznych III fazy, wykorzystujących sunitynib jako ramię porównawcze, które ustanowiły nowy standard opieki obejmujący inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego w leczeniu zaawansowanego RCC. Warto podkreślić, że pembrolizumab plus aksytynib (Keynote-426), niwolumab plus kabozantynib (CheckMate 9ER), pembrolizumab plus lenwatynib (CLEAR) oraz awelumab plus aksytynib (JAVELIN Renal 101) uzyskały zatwierdzenie niezależnie od grupy ryzyka IMDC, choć z istotnymi różnicami regionalnymi. Natomiast niwolumab plus ipilimumab (CheckMate 214) został zatwierdzony wyłącznie dla pacjentów z ryzykiem pośrednim/niekorzystnym według kryteriów IMDC.
Jakie są real-world wyniki terapii immunochemicznych?
W badaniu przeanalizowano dane 760 pacjentów z 55 ośrodków w 16 krajach, leczonych w pierwszej linii PA (80% pacjentów) lub NC (20% pacjentów) między styczniem 2016 a październikiem 2023 roku. Mediana wieku wynosiła 64 lata, 73% stanowili mężczyźni, a dominującym typem histologicznym był jasnokomórkowy rak nerki (85%). Cechy sarkomatoidalne stwierdzono u 11% pacjentów, a 63% przeszło wcześniej nefrektomię. Najczęstszymi lokalizacjami przerzutów były płuca (64%) i kości (36%).
Mediana okresu obserwacji wynosiła 17,0 miesięcy (95%CI 15,9-68,1). Terapia pierwszej linii była kontynuowana do momentu stwierdzenia progresji klinicznej i/lub radiologicznej, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub zgonu. Badania tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego były wykonywane zgodnie ze standardowymi lokalnymi procedurami co 8-12 tygodni, a badania fizykalne i testy laboratoryjne przeprowadzano co 4-6 tygodni podczas obserwacji pacjentów.
Wyniki badania wykazały znaczącą różnicę w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) na korzyść kombinacji NC. Mediana PFS wyniosła 27,6 miesiąca dla NC w porównaniu do 16,2 miesiąca dla PA (p=0,003). “Nasze badanie ujawniło znacznie dłuższy PFS u pacjentów leczonych niwolumabem z kabozantynibem w porównaniu do pembrolizumabu z aksytynibem, co może mieć istotne implikacje dla wyboru optymalnej strategii leczenia pierwszej linii” – podkreślają autorzy badania.
Jednoroczne, dwuletnie i trzyletnie wskaźniki PFS wynosiły odpowiednio 62% vs 77% (p=0,02), 43% vs 56% (p=0,06) i 29% vs 45% (p=0,01) dla PA vs NC. Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnych różnic w całkowitym przeżyciu (OS) między obiema grupami. Mediana OS wyniosła 55,7 miesiąca dla PA i nie została osiągnięta (NR) dla NC (p=0,51). Jednoroczne, dwuletnie i trzyletnie wskaźniki OS wynosiły odpowiednio 81% vs 82% (p=0,85), 68% vs 74% (p=0,61) i 56% vs 64% (p=0,24) dla PA vs NC.
Analiza podgrup wykazała, że korzyść z leczenia NC była szczególnie widoczna u pacjentów z pośrednim ryzykiem IMDC (mediana PFS: 31,3 vs 15,2 miesiąca, p=0,004), jasnokomórkowym typem histologicznym (31,3 vs 17,1 miesiąca, p=0,005) oraz z przerzutami do płuc (40,6 vs 15,4 miesiąca, p=0,003). Czy te wyniki mogą wpłynąć na strategię leczenia w określonych podgrupach pacjentów? Wyniki sugerują, że tak – szczególnie u pacjentów z pośrednim ryzykiem IMDC i jasnokomórkowym typem RCC.
- Badanie objęło 760 pacjentów z 55 ośrodków w 16 krajach
- Kombinacja niwolumab + kabozantynib (NC) wykazała znaczącą przewagę nad pembrolizumab + aksytynib (PA):
– Mediana PFS: 27,6 vs 16,2 miesiąca
– Wyższy wskaźnik odpowiedzi (ORR): 59% vs 49% - Szczególne korzyści z terapii NC zaobserwowano u pacjentów z:
– Pośrednim ryzykiem IMDC
– Jasnokomórkowym typem histologicznym
– Przerzutami do płuc
Jak interpretować różnice w efektywności leczenia?
W grupie pacjentów z korzystnym ryzykiem, mediana OS nie została osiągnięta w obu podgrupach (p=0,15), podczas gdy mediana PFS wyniosła 30,7 miesiąca dla PA i nie została osiągnęta dla NC (p=0,05). W podgrupie z ryzykiem pośrednim, mediana OS wyniosła 40,5 miesiąca dla PA i nie została osiągnęta dla NC (p=0,11), z istotnie dłuższą medianą PFS (31,3 vs 15,2 miesiąca, p=0,004) u pacjentów otrzymujących NC. Pacjenci z niekorzystnym ryzykiem wykazywali medianę OS i PFS odpowiednio 15,5 i 7,8 miesiąca w grupie PA oraz 22,1 i 15,4 miesiąca w grupie NC (p=0,86 dla OS i p=0,18 dla PFS).
U 87 pacjentów z cechami sarkomatoidalnymi, mediana OS i PFS nie została osiągnięta i wyniosła 11,4 miesiąca dla PA oraz odpowiednio 25,3 i 23,2 miesiąca dla NC (p=0,69 dla OS i p=0,73 dla PFS). Stratyfikacja pacjentów według miejsca przerzutów nie wykazała różnic w medianie OS między pacjentami leczonymi PA i NC z przerzutami do płuc, wątroby, kości czy mózgu. Natomiast mediana PFS była istotnie dłuższa u pacjentów z przerzutami do płuc leczonych NC.
W zakresie odpowiedzi na leczenie, kombinacja NC wykazała wyższy całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) w porównaniu do PA (59% vs 49%), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej w całej populacji. Jednak u pacjentów z korzystnym profilem ryzyka IMDC, NC zapewniło znacząco wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi (CR) – 27% w porównaniu do 7% w grupie PA (p<0,001). W całej populacji badanej, NC uzyskało 7% CR, 52% częściowych odpowiedzi (PR), 27% stabilizacji choroby (SD) i 14% progresji choroby (PD), w porównaniu do 5% CR, 44% PR, 34% SD i 18% PD w grupie PA.
Spośród 760 pacjentów, 339 (45%) wykazało progresję podczas terapii pierwszej linii – 297 podczas leczenia PA i 42 podczas leczenia NC. Z tej grupy, 206 pacjentów (69%) po PA i 18 pacjentów (43%) po NC otrzymało terapię drugiej linii. Mediana OS u 224 pacjentów, którzy otrzymali leczenie drugiej linii, wyniosła 31,1 miesiąca dla PA i 40,0 miesięcy dla NC (p=0,75). Mediana czasu do drugiej progresji (PFS2) wyniosła 20,7 miesiąca dla PA i 21,8 miesiąca dla NC (p=0,48).
- Pomimo lepszych wyników PFS dla kombinacji NC, nie zaobserwowano istotnych różnic w całkowitym przeżyciu między obiema grupami
- Kabozantynib wykazuje dodatkową przewagę poprzez blokowanie szlaków MET i AXL, co może przekładać się na lepsze wyniki kliniczne w połączeniu z immunoterapią
- Badanie ma ograniczenia wynikające z jego retrospektywnego charakteru oraz nierównej liczebności grup (NC: 20% vs PA: 80% pacjentów)
- Wyniki mogą pomóc klinicystom w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, szczególnie w określonych podgrupach pacjentów
Jakie ograniczenia i przyszłe kierunki mają badania RCC?
Wieloczynnikowa analiza potwierdziła, że wybór NC jako terapii pierwszej linii był niezależnym czynnikiem związanym z dłuższym PFS (HR 0,53; 95%CI 0,37-0,74; p<0,001). Inne czynniki istotnie wpływające zarówno na OS, jak i PFS obejmowały grupę ryzyka IMDC, status nefrektomii, różnicowanie sarkomatoidalne oraz obecność przerzutów do kości, wątroby lub mózgu.
Warto zauważyć, że w badaniu ARON-1 pacjenci otrzymujący NC częściej prezentowali niekorzystne cechy prognostyczne, takie jak wyższy odsetek chorych z niekorzystnym ryzykiem IMDC (32% vs 22%) oraz przerzutami do kości (44% vs 33%) i wątroby (24% vs 17%). Pomimo tych obciążeń, grupa NC osiągnęła lepsze wyniki PFS, co dodatkowo podkreśla potencjalną wyższą skuteczność tego schematu.
Jak tłumaczyć różnice w skuteczności między tymi dwoma schematami? Możliwe, że wynika to z odmiennych mechanizmów działania TKI wchodzących w skład kombinacji. Kabozantynib, oprócz hamowania VEGFR, blokuje również szlaki MET i AXL, które są związane z opornością na leczenie anty-VEGF, co może przekładać się na lepsze wyniki kliniczne w połączeniu z immunoterapią.
Różnice w wynikach przeżycia związane z wiekiem i płcią były raportowane w badaniu CheckMate 9ER, gdzie młodsi pacjenci (<65 lat) i mężczyźni wykazywali większą korzyść z OS przy leczeniu NC, bez różnic w PFS. Ponadto, pacjenci po wcześniejszej nefrektomii odnieśli znaczącą korzyść w zakresie OS, choć nie PFS, gdy byli leczeni NC w porównaniu do sunitynibu. Co ciekawe, te różnice w podgrupach nie zostały podkreślone w badaniu Keynote-426.
Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Jego retrospektywny charakter i nielosowy przydział pacjentów do grup terapeutycznych mogły wprowadzić bias selekcyjny. Dodatkowo, tylko 20% analizowanych pacjentów otrzymało kombinację NC, co mogło wpłynąć na wyniki. Wyższy odsetek pacjentów otrzymujących terapię drugiej linii po progresji w grupie PA (34% vs 12%) mógł również wpłynąć na wyniki OS. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ogólnego oraz zarządzania terapią (modyfikacje dawki, przerwy w leczeniu) utrudnia przeprowadzenie dokładnego porównania między dwoma schematami leczenia. Ponadto, brak wystarczających danych dotyczących trzeciej, nowszej kombinacji lenwatynib plus pembrolizumab uniemożliwił przeprowadzenie bardziej kompleksowego porównania wszystkich dostępnych opcji leczenia.
Podsumowując, badanie ARON-1 dostarcza pierwszych real-world danych porównujących skuteczność PA i NC w pierwszej linii leczenia przerzutowego RCC. Wyniki sugerują przewagę NC w zakresie PFS, szczególnie w określonych podgrupach pacjentów. W obliczu braku randomizowanych badań bezpośrednio porównujących te schematy, przedstawione dane mogą pomóc klinicystom w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, uwzględniających indywidualne cechy pacjentów i charakterystykę choroby.
Przyszłe badania powinny skupić się na potwierdzeniu tych wyników w prospektywnych próbach klinicznych oraz na lepszym zrozumieniu czynników predykcyjnych odpowiedzi na poszczególne schematy leczenia, co pozwoli na dalszą optymalizację strategii terapeutycznych w przerzutowym raku nerki.
Podsumowanie
Badanie ARON-1 to pierwsza na świecie retrospektywna analiza porównująca skuteczność dwóch kombinacji terapeutycznych w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego: pembrolizumab z aksytynibem (PA) oraz niwolumab z kabozantynibem (NC). Badanie objęło 760 pacjentów z 55 ośrodków w 16 krajach. Wyniki wykazały znaczącą przewagę kombinacji NC w zakresie przeżycia wolnego od progresji, z medianą 27,6 miesiąca w porównaniu do 16,2 miesiąca dla PA. Szczególne korzyści z terapii NC zaobserwowano u pacjentów z pośrednim ryzykiem IMDC, jasnokomórkowym typem histologicznym oraz przerzutami do płuc. Kombinacja NC wykazała również wyższy całkowity wskaźnik odpowiedzi. Pomimo różnic w PFS, nie zaobserwowano istotnych różnic w całkowitym przeżyciu między obiema grupami. Wieloczynnikowa analiza potwierdziła, że wybór NC jako terapii pierwszej linii był niezależnym czynnikiem związanym z dłuższym PFS. Badanie, mimo pewnych ograniczeń wynikających z jego retrospektywnego charakteru, dostarcza istotnych danych wspierających stosowanie kombinacji NC w określonych grupach pacjentów z RCC.
