Rak piersi ER-low: odpowiedź na immunoterapię jak w TNBC ER-zero

Czy rak piersi ER-low odpowiada na immunoterapię jak TNBC?

Szwedzkie badanie populacyjne obejmujące 441 przypadków raka piersi potrójnie ujemnego (TNBC) wykazało, że pacjentki z niską ekspresją receptora estrogenowego (ER-low, 1-9%) osiągają porównywalną odpowiedź patologiczną na neoadjuwantową chemioterapię z pembrolizumabem jak pacjentki z całkowitym brakiem ekspresji ER (ER-zero, <1%). Badanie opublikowane na podstawie danych z Szwedzkiego Narodowego Rejestru Raka Piersi obejmowało pacjentki leczone w latach 2022-2024 w 20 szpitalach, reprezentując 99% wszystkich przypadków w kraju.

Rak piersi ER-low stanowi wyzwanie terapeutyczne ze względu na niejednorodność biologiczną i niespójną odpowiedź na leczenie. Szwedzka Grupa ds. Raka Piersi utrzymała próg ≥10% dla pozytywności ER i PR, w przeciwieństwie do wytycznych ASCO/CAP z 2020 roku obniżających próg do ≥1%. W konsekwencji szwedzka populacja pacjentek z TNBC obejmuje przypadki ER-low/HER2-ujemne, które są rutynowo leczone jak klasyczny TNBC. To unikalne podejście stworzyło okazję do zbadania rzeczywistej skuteczności klinicznej neoadjuwantowej immunoterapii w tej podgrupie.

Jak zaprojektowano to wieloośrodkowe badanie populacyjne?

Badanie miało charakter wieloośrodkowego retrospektywnego badania kohortowego, zaprojektowanego tak, aby odzwierciedlać rzeczywiste warunki kliniczne w populacji ogólnej. Włączono wszystkie pacjentki z rakiem piersi z wskazaniem do neoadjuwantowej terapii pembrolizumabem w połączeniu z chemioterapią w okresie od 1 stycznia 2022 do 31 grudnia 2024 roku, zgłoszone do Szwedzkiego Narodowego Rejestru Raka Piersi.

Dane kliniczno-patologiczne pozyskano z systemów informatycznych laboratoriów (LIS) przez wyznaczonych patologów w każdym uczestniczącym szpitalu. Obejmowały one: pCR (całkowitą odpowiedź patologiczną) definiowaną jako brak inwazyjnego raka w tkance piersi i węzłach chłonnych pachowych; wynik RCB (residual cancer burden – ocena masy resztkowego nowotworu); wielkość największego ogniska nowotworu inwazyjnego; zajęcie węzłów chłonnych; ocenę sTILs (limfocytów naciekających zrąb guza) w biopsji przed leczeniem; stopień złośliwości; typ histologiczny oraz procentową ekspresję biomarkerów immunohistochemicznych: ER, PR, Ki67 i HER2.

Z analizy wykluczono przypadki HER2-dodatnie (n=4), ER-dodatnie ≥10% (n=12), przypadki bez numerów raportów patologicznych (n=13) oraz jedną pacjentkę, która zmarła przed zabiegiem. Końcowa grupa badana obejmowała 441 sparowanych przypadków TNBC od 438 pacjentek, kwalifikujących się do analizy statystycznej.

Jakie były wskaźniki odpowiedzi patologicznej w obu grupach?

Spośród 441 analizowanych przypadków, 241 (54,6%) nie wykazało pozostałości guza inwazyjnego w materiale pooperacyjnym, jednak 15 z nich miało przerzuty w węzłach chłonnych, co dało ogólny wskaźnik pCR na poziomie 51,2%. W badanej grupie zidentyfikowano 398 przypadków ER-zero i 43 przypadki ER-low.

Porównanie obu grup wykazało, że wskaźnik pCR w grupie ER-zero wyniósł 50,5% (95% CI: 45,5-55,5%), podczas gdy w grupie ER-low osiągnął 58,1% (95% CI: 42,1-73%). Odsetek przypadków z wynikiem RCB 0-1 był podobny: 60,8% (95% CI: 55,8-65,6%) w grupie ER-zero i 60,5% (95% CI: 44,4-75%) w grupie ER-low. Co istotne, status ER (ER-zero versus ER-low) nie był istotnie statystycznie związany ani z pCR (p=0,46), ani z wynikami RCB (p=0,88).

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej, uwzględniająca czynniki kliniczno-patologiczne, potwierdziła brak związku między statusem ER a osiągnięciem pCR (p=0,16). Wyniki te sugerują, że nowotwory ER-low wykazują odpowiedź na neoadjuwantową chemo-immunoterapię porównywalną do nowotworów ER-zero.

Jak różnią się sTILs i Ki67 między grupami ER-zero i ER-low?

Ocenę sTILs przeprowadzono w 76,4% przypadków. Analiza wykazała istotnie wyższy medianowy wynik sTILs w grupie ER-low w porównaniu do ER-zero: 25% versus 20% (p=0,046). Jednak gdy sTILs analizowano jako zmienną binarną z punktem odcięcia 30% – wartością wskazaną w badaniu Park i wsp. jako prognostyczną dla doskonałego przeżycia we wczesnym TNBC – nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupami (p=0,33).

Nie stwierdzono istotnych różnic w ciągłym wyniku Ki67 między grupami ER-zero i ER-low. Dodatkowo, w analizach podgrup według statusu pCR i braku pCR, nie wykazano istotnych różnic między grupami ER-zero i ER-low dla żadnego z biomarkerów: sTILs czy Ki67.

Pacjentki z rakiem ER-low wykazały nieco wyższy odsetek pozytywności PR w porównaniu do pacjentek ER-zero (p=0,0013), co może odzwierciedlać pewną niejednorodność biologiczną w obrębie grupy ER-low. Niemniej jednak, różnica ta nie przekładała się na odmienną odpowiedź na leczenie neoadjuwantowe.

Dlaczego te wyniki są istotne w kontekście aktualnych wytycznych?

Wyniki tego badania nabierają szczególnego znaczenia w świetle niedawno opublikowanych badań KEYNOTE-756 i CheckMate 7FL, które wykazały korzyść z dodania pembrolizumabu do neoadjuwantowej chemioterapii w raku piersi ER-dodatnim/HER2-ujemnym wysokiego ryzyka. Oba badania włączyły niewielką liczbę pacjentek z rakiem ER-low (odpowiednio 34 i 18), które wykazały znacznie wyższe wskaźniki pCR niż pacjentki z nowotworami ER-dodatnimi, podkreślając lukę w dowodach dla tej biologicznie odrębnej podgrupy.

W obecnym badaniu pacjentki z rakiem ER-low osiągnęły porównywalny wskaźnik pCR wynoszący 58,1%, co ściśle odpowiada 55,9% raportowanemu w badaniu KEYNOTE-756. Te wyniki z rzeczywistej praktyki klinicznej pomagają wypełnić lukę dowodową, dostarczając danych o odpowiedzi nowotworów ER-low na neoadjuwantową immunoterapię, gdy są leczone według protokołów TNBC.

„Nasze wyniki wskazują na porównywalną odpowiedź patologiczną na neoadjuwantową chemo-immunoterapię z pembrolizumabem zarówno u pacjentek z rakiem piersi ER-zero, jak i ER-low” – piszą autorzy badania.

Co to oznacza dla codziennej praktyki onkologicznej?

Wyniki tego populacyjnego badania dostarczają cennych wskazówek dla klinicystów zajmujących się leczeniem raka piersi. Po pierwsze, potwierdzają, że pacjentki z rakiem ER-low/HER2-ujemnym mogą być skutecznie leczone według standardowych protokołów TNBC z neoadjuwantową chemioterapią w połączeniu z pembrolizumabem, osiągając porównywalne wskaźniki odpowiedzi patologicznej do pacjentek z rakiem ER-zero.

Badanie wspiera wcześniejsze dowody sugerujące, że nowotwory ER-low zachowują się biologicznie bardziej podobnie do ER-zero niż do ER-dodatnich nowotworów piersi. Jest to zgodne z poprzednim szwedzkim badaniem populacyjnym z lat 2008-2020, które wykazało podobne charakterystyki kliniczne i rokowanie dla raka ER-low leczonego jak TNBC.

W kontekście niedawnego badania populacyjnego obejmującego ponad 10 000 pacjentek z rakiem ER-low, które wykazało porównywalne rokowanie po osiągnięciu pCR niezależnie od zastosowania adjuwantowej terapii hormonalnej, obecne wyniki nabierają dodatkowego znaczenia. Zwiększone wskaźniki pCR po dodaniu neoadjuwantowej immunoterapii mogą przekładać się na poprawę długoterminowego rokowania w tej grupie pacjentek.

Jakie są ograniczenia tego badania populacyjnego?

Pomimo znaczących mocnych stron badania, autorzy wskazują kilka ograniczeń. Po pierwsze, mimo że badana grupa obejmowała 99% wszystkich szwedzkich przypadków raka piersi z 2-letniego okresu, choroba ER-low pozostaje rzadka, co ogranicza moc statystyczną analiz – grupa ER-low liczyła 43 przypadki w porównaniu do 398 przypadków ER-zero.

Krótki okres obserwacji uniemożliwia analizę długoterminowych wyników rokowniczych, co jest istotne dla pełnej oceny korzyści klinicznych. Dodatkowo, zbiór danych nie zawiera kompletnych informacji o schematach leczenia i wskaźnikach ukończenia terapii, co ogranicza wnioski do populacji intention-to-treat.

Nie przeprowadzono centralnej rewizji patologicznej, w tym statusu ER, Ki67 i sTILs. Jednak większość przypadków była pierwotnie oceniana przez dedykowanych patologów zajmujących się rakiem piersi, z ograniczoną zmiennością międzylaboratoryjną w szwedzkim systemie opieki zdrowotnej.

Czy nowotwory ER-low powinny być leczone jak klasyczny TNBC?

To populacyjne badanie szwedzkie dostarcza przekonujących dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej, że pacjentki z rakiem piersi ER-low/HER2-ujemnym osiągają porównywalną odpowiedź patologiczną na neoadjuwantową chemo-immunoterapię z pembrolizumabem jak pacjentki z rakiem ER-zero. Wskaźniki pCR wynoszące 58,1% w grupie ER-low versus 50,5% w grupie ER-zero, przy braku istotnych różnic statystycznych, wspierają wcześniejsze obserwacje, że nowotwory ER-low zachowują się biologicznie bardziej podobnie do TNBC niż do raka ER-dodatniego.

Wyniki te mają szczególne znaczenie w kontekście ewoluującej klasyfikacji i postępowania w raku piersi ER-low, wypełniając lukę dowodową w obliczu nieprawdopodobieństwa przeprowadzenia wystarczająco dużych prospektywnych badań randomizowanych specyficznie adresujących tę populację. Badanie podkreśla również potencjalną rolę sTILs jako biomarkera w erze immunoterapii, chociaż wymagane są dalsze badania dla pełnego zrozumienia jego znaczenia klinicznego.

Dla praktykujących onkologów wyniki sugerują, że stosowanie standardowych protokołów TNBC z neoadjuwantową immunoterapią u pacjentek z rakiem ER-low jest uzasadnione i może przynosić porównywalne korzyści terapeutyczne. Konieczne są jednak dalsze badania z dłuższym okresem obserwacji dla oceny długoterminowych wyników przeżycia w tej specyficznej podgrupie pacjentek.