Przełom w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi – nowa kombinacja leków

Czy nowa kombinacja terapii zmienia podejście do leczenia potrójnie ujemnego raka piersi?

Połączenie pembrolizumabu z inhibitorem MEK wykazuje obiecującą skuteczność w potrójnie ujemnym raku piersi z przerzutami – nowe dane z badania klinicznego fazy I/II pokazują długotrwałe odpowiedzi i potencjał nieinwazyjnego monitorowania terapii.

Immunoterapia zrewolucjonizowała podejście do leczenia potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), jednak monoterapia inhibitorami punktów kontrolnych (ICI) wykazuje umiarkowaną skuteczność, szczególnie u pacjentek wcześniej leczonych. Nowe badanie kliniczne fazy I/II dostarcza interesujących danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji pembrolizumabu (humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko PD-1) z binimetinibem (selektywnym inhibitorem MEK 1/2) u pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC.

Badacze wyszli z założenia, że aktywacja szlaku RAS/MAPK wiąże się ze zmniejszoną liczbą limfocytów naciekających guz (TIL) i słabą odpowiedzią na chemioterapię neoadjuwantową w TNBC. Wcześniejsze badania wykazały, że hamowanie szlaku sygnałowego MAPK za pomocą inhibitora MEK zwiększa ekspresję MHC i PD-L1 zarówno in vivo, jak i in vitro w modelach TNBC poprzez aktywację STAT. Co więcej, połączenie anty-PD-1 lub anty-PD-L1 z inhibitorami MEK wykazywało synergistyczne działanie i znacząco poprawiało kontrolę guza w mysich modelach TNBC.

W badaniu wzięło udział 23 pacjentki, w tym 13 w fazie I i 10 w fazie II. Mediana wieku wyniosła 58 lat, przy czym 31,8% stanowiły pacjentki rasy czarnej, a 81,8% było po menopauzie. Co istotne, 63,6% uczestniczek nie otrzymało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Pacjentki otrzymywały binimetinib w monoterapii przez 2 tygodnie, a następnie dołączano pembrolizumab. W fazie I oceniano dwie dawki binimetinibu: 45 mg doustnie dwa razy dziennie (DL 0) oraz 30 mg doustnie dwa razy dziennie (DL -1). Pembrolizumab podawano w standardowej dawce 200 mg dożylnie co 3 tygodnie.

W fazie I u dwóch z czterech pacjentek w DL 0 wystąpiły toksyczności ograniczające dawkę (DLT), w tym nieprawidłowości ALT stopnia 3 u jednej pacjentki oraz ból w boku stopnia 3 wraz z nudnościami i wymiotami stopnia 3 u drugiej. W rezultacie dawkę binimetinibu zmniejszono do 30 mg dwa razy dziennie (DL -1), która została określona jako maksymalna tolerowana dawka (MTD) i zalecana dawka dla fazy II.

Wyniki skuteczności są obiecujące – u 18 pacjentek leczonych według zalecanego schematu dawkowania fazy II odnotowano potwierdzoną obiektywną odpowiedź u pięciu z nich (jedna odpowiedź całkowita i cztery częściowe). Całkowity wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 30,4% (95% CI, 12,2%-47,3%), a wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) 33,3% (95% CI, 13,3%-59,0%).

Co szczególnie interesujące, wyniki różniły się znacząco w zależności od obecności przerzutów do wątroby. U żadnej z pięciu pacjentek z przerzutami do wątroby nie zaobserwowano odpowiedzi na leczenie. Natomiast u pacjentek bez takich przerzutów ORR wzrósł do 45,5% (95% CI, 16,7%-76,6%), a CBR do 54,5% (95% CI, 23,4%-83,3%). “Nasze wyniki potwierdzają wcześniejsze obserwacje z badań przedklinicznych, które wykazały, że przerzuty do wątroby mogą ograniczać skuteczność immunoterapii poprzez sekwestrację systemowych limfocytów T CD8+” – piszą autorzy badania.

Najbardziej imponującym aspektem wyników jest długotrwałość odpowiedzi. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) w grupie DL -1 wyniosła 7,9 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (OS) 33,2 miesiąca. Wśród pacjentek, które osiągnęły obiektywną odpowiedź, u trzech z pięciu (60%) odpowiedź utrzymywała się ponad 12 miesięcy i trwała nawet po zakończeniu leczenia (zakres 5,4-69,0 miesięcy). Czterech pacjentów pozostawało bez oznak choroby nawet po zaprzestaniu całego leczenia, przez okres do prawie 6 lat od rozpoczęcia badania. Jeden z tych pacjentów rozwinął progresję choroby 38 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale jego guz ponownie odpowiedział po ponownym rozpoczęciu leczenia pembrolizumabem i binimetinibem. Czy taka długotrwałość odpowiedzi może sugerować potencjał tej kombinacji w osiąganiu trwałych remisji u wybranych pacjentek?

Pod względem bezpieczeństwa, działania niepożądane były zasadniczo łatwe do opanowania i zgodne z wcześniej raportowanymi dla binimetinibu i pembrolizumabu. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały neuropatię czuciową obwodową, zaburzenia krwi i układu limfatycznego, zmęczenie, nudności, zaparcia, biegunkę, podwyższenie ALT/AST oraz nadciśnienie. Ponadto często występowały wysypki, w tym trądzikopodobne (31,8%) i grudkowo-krostkowe (22,7%), ale głównie w stopniu 1 i 2. Bezobjawowy wzrost sercowej troponiny T zaobserwowano u 22,7% pacjentek bez istotnych zdarzeń sercowych i bez zmian w EKG sugerujących niedokrwienie mięśnia sercowego. Łącznie 72,7% pacjentek doświadczyło działań niepożądanych stopnia ≥3 o dowolnym związku z leczeniem, ale biorąc pod uwagę tylko te co najmniej możliwie związane z leczeniem, odsetek ten spadł do 54,5%, bez dokumentacji działań niepożądanych stopnia 4 lub 5.

Czy biomarkery otwierają nowe perspektywy w personalizacji leczenia?

W ramach badań korelacyjnych oceniano ekspresję PD-L1 w guzach za pomocą IHC 22C3. Spośród 22 pacjentek, u których można było ocenić PD-L1 MPS, 9 (40,9%) miało guzy z PD-L1 MPS ≥10. Wśród sześciu pacjentek leczonych w DL -1 i włączonych do fazy II z PD-L1-dodatnimi guzami i możliwą do oceny ORR, zarówno ORR, jak i CBR wyniosły 66,7%. Jednakże, co warte podkreślenia, odpowiedzi obserwowano również u pacjentek z guzami PD-L1-ujemnymi, choć z mniejszą częstotliwością – jedna (8,3%) pacjentka z 12 z PD-L1 MPS ≤10 miała obiektywną odpowiedź, a dwie (16,7%) uzyskały korzyść kliniczną ≥24 tygodni. Ekspresja PD-L1 była istotnie związana z ORR (P = 0,009) i CBR (P = 0,03), ale nie z PFS (P = 0,37) i OS (P = 0,18).

Jakie implikacje mogą mieć te wyniki dla praktyki klinicznej? Aktualnie standardem leczenia dla pacjentek z przerzutowym PD-L1-dodatnim TNBC jest pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią, na podstawie badania KEYNOTE-355, które wykazało znaczącą poprawę zarówno PFS, jak i OS w porównaniu z samą chemioterapią. Jednak mediana PFS pacjentek otrzymujących pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią wynosiła zaledwie 9,7 miesiąca, a mediana OS 23 miesiące, nawet u pacjentek z guzami PD-L1 MPS ≥10.

W porównaniu z chemioterapią w połączeniu z pembrolizumabem, binimetinib i pembrolizumab mają stosunkowo rzadsze poważne działania toksyczne, z działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 co najmniej możliwie związanymi występującymi u 54,5% pacjentek w porównaniu z 78% w badaniu KEYNOTE-355. Ponadto, w tym badaniu nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z leczeniem stopnia 4 lub 5, w porównaniu z 0,4% zgonów związanych z leczeniem w badaniu KEYNOTE-355.

Szczególnie interesującym aspektem badania jest wykorzystanie krążących komórek makrofagopodobnych związanych z rakiem (CAML) jako potencjalnego biomarkera. W przeciwieństwie do krążących komórek nowotworowych (CTC), które były wykrywalne tylko u niewielkiej liczby pacjentek (14,3%), CAML były wykrywalne u zdecydowanej większości (90,5%).

Warto zwrócić uwagę na mechanizm działania tej kombinacji. Binimetinib, jako selektywny inhibitor MEK 1/2, blokuje szlak sygnałowy MAPK, który odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek nowotworowych. Badania przedkliniczne wykazały, że hamowanie tego szlaku może prowadzić do zwiększenia ekspresji MHC i PD-L1 na komórkach nowotworowych, co z kolei może zwiększać ich podatność na rozpoznanie przez układ immunologiczny. W połączeniu z pembrolizumabem, który blokuje interakcję PD-1 z PD-L1 i PD-L2, tworzy to synergistyczny efekt przeciwnowotworowy.

Czy ta kombinacja może być szczególnie korzystna dla pacjentek z guzami PD-L1-ujemnymi? Badanie sugeruje, że tak może być. Zgodnie z badaniami przedklinicznymi, które wykazały, że inhibitor MEK zwiększa ekspresję PD-L1, korzyści kliniczne obserwowano przy tej kombinacji u pacjentek z chorobą PD-L1-ujemną. Jest to istotna obserwacja, biorąc pod uwagę, że obecne terapie z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych są zazwyczaj mniej skuteczne u pacjentek z guzami PD-L1-ujemnymi.

“Nasze wyniki potwierdzają dane przedkliniczne, które sugerowały, że inhibitory MEK mogą zwiększać ekspresję PD-L1 i poprawiać odpowiedź na immunoterapię. Obserwowane korzyści kliniczne u pacjentek z guzami PD-L1-ujemnymi są szczególnie obiecujące i wskazują na potencjał tej kombinacji w rozszerzeniu korzyści z immunoterapii na szerszą populację pacjentek z TNBC” – zaznaczają badacze.

Jednym z najbardziej intrygujących aspektów badania jest rola krążących komórek makrofagopodobnych związanych z rakiem (CAML) jako potencjalnego biomarkera. CAML to duże komórki jednojądrzaste, które można izolować z krwi obwodowej pacjentów z rakiem. W przeciwieństwie do krążących komórek nowotworowych, które były wykrywalne tylko u niewielkiej liczby pacjentek (14,3%), CAML były wykrywalne u zdecydowanej większości (90,5%).

Badacze zaobserwowali, że zmniejszenie liczby CAML i zmniejszenie rozmiaru CAML po leczeniu były związane z dłuższym OS. Co więcej, zmniejszenie ekspresji p-ERK w CAML było znacząco związane z korzyścią kliniczną. Te wyniki podkreślają potencjał wykorzystania CAML jako nieinwazyjnego markera do monitorowania odpowiedzi na leczenie inhibitorami MEK.

W badaniu oceniano również stromalnych TIL (sTIL) w obowiązkowej biopsji lub archiwalnych próbkach pobranych w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania. Ilościowa ocena sTIL była dostępna u 19 pacjentek, z trzema brakującymi przypadkami w DL -1. sTIL były oceniane jako 0, 1+, 2+ i 3+. Ogólnie, sTIL nie były istotnie związane z żadnym z punktów końcowych, w tym ORR (P = 0,23), CBR (P = 0,17), PFS (P = 0,16) i OS (P = 0,60). Jedna z pacjentek z sTIL zero miała postępującą chorobę. W przeciwieństwie do tego, numerycznie więcej ORR zaobserwowano u pacjentek z sTIL 3+, z trzech z pięciu pacjentek z ORR i jedną dodatkową pacjentką z SD, co odpowiada czterem z sześciu pacjentek (66,7%) z CBR. Co ciekawe, pacjentka z guzem PD-L1-ujemnym (MPS ≤10), która osiągnęła ORR, miała niskie TIL z 1+.

Jakie wyzwania i korzyści niesie ze sobą ta strategia terapeutyczna?

Jakie są ograniczenia badania? Po pierwsze, mała liczebność próby i jednoramienność badania ograniczają możliwość wyciągania definitywnych wniosków. Po drugie, chociaż zaobserwowano obiecujące odpowiedzi u pacjentek bez przerzutów do wątroby, liczba pacjentek z przerzutami do wątroby była zbyt mała (n=5), aby w pełni ocenić skuteczność w tej podgrupie. Konieczne są większe, randomizowane badania kliniczne, aby potwierdzić te wstępne obserwacje.

Profil bezpieczeństwa kombinacji pembrolizumabu i binimetinibu jest również godny uwagi. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały neuropatię czuciową obwodową, zaburzenia krwi i układu limfatycznego, zmęczenie, nudności, zaparcia, biegunkę, podwyższenie ALT/AST oraz nadciśnienie. Chociaż 72,7% pacjentek doświadczyło działań niepożądanych stopnia ≥3, większość z nich była łatwa do opanowania. Co ważne, nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z leczeniem stopnia 4 lub 5.

Porównując ten profil bezpieczeństwa z profilem pembrolizumabu w połączeniu z chemioterapią z badania KEYNOTE-355, gdzie działania niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 78% pacjentek, a zgony związane z leczeniem u 0,4%, kombinacja pembrolizumabu i binimetinibu wydaje się mieć korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Czy może to wpłynąć na jakość życia pacjentek podczas leczenia? To pytanie pozostaje otwarte i wymaga dalszych badań.

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Po pierwsze, sugerują one, że kombinacja pembrolizumabu i binimetinibu może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentek z przerzutowym TNBC, szczególnie tych bez przerzutów do wątroby i w pierwszej linii leczenia. Po drugie, obserwowane korzyści u pacjentek z guzami PD-L1-ujemnymi sugerują, że ta kombinacja może rozszerzyć korzyści z immunoterapii na szerszą populację pacjentek z TNBC. Po trzecie, wykorzystanie CAML jako nieinwazyjnego biomarkera może pomóc w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie i optymalizacji terapii.

Badanie to otwiera również nowe pytania badawcze. Czy ta kombinacja może być skuteczna w innych podtypach raka piersi? Czy może być stosowana w leczeniu adiuwantowym lub neoadiuwantowym? Czy można zidentyfikować biomarkery predykcyjne, które pomogłyby w selekcji pacjentek, które najprawdopodobniej odniosą korzyść z tej terapii?

W podsumowaniu, badanie to dostarcza obiecujących danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji pembrolizumabu i binimetinibu u pacjentek z przerzutowym TNBC. Szczególnie godne uwagi są długotrwałe odpowiedzi obserwowane u niektórych pacjentek, nawet po zaprzestaniu leczenia, oraz potencjał wykorzystania CAML jako nieinwazyjnego biomarkera. Konieczne są jednak większe, randomizowane badania kliniczne, aby potwierdzić te wstępne obserwacje i określić optymalne miejsce tej kombinacji w algorytmie leczenia TNBC.

“Podsumowując, pembrolizumab w połączeniu z binimetinibem w dawce 30 mg jest bezpieczny, z możliwymi do opanowania działaniami toksycznymi. Zaobserwowano obiecującą aktywność z trwałymi odpowiedziami, szczególnie u pacjentek bez przerzutów do wątroby. Zgodnie z danymi przedklinicznymi, zaobserwowano zwiększoną ekspresję PD-L1 i zmniejszoną ekspresję p-ERK w obwodowych CAML. Wskazane są większe badania kliniczne, aby dalej ocenić skuteczność tej kombinacji bez chemioterapii, szczególnie u pacjentek bez przerzutów do wątroby” – konkludują autorzy badania.

Podsumowanie

Badanie kliniczne fazy I/II nad kombinacją pembrolizumabu z binimetinibem w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC) przyniosło znaczące rezultaty. Całkowity wskaźnik odpowiedzi obiektywnych wyniósł 30,4%, przy czym u pacjentek bez przerzutów do wątroby wzrósł do 45,5%. Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 7,9 miesiąca, a całkowitego przeżycia 33,2 miesiąca. Szczególnie istotna jest długotrwałość odpowiedzi – u 60% pacjentek z odpowiedzią obiektywną utrzymywała się ona ponad rok. Terapia wykazała skuteczność również u pacjentek z guzami PD-L1-ujemnymi, co stanowi istotny postęp w stosunku do obecnych standardów leczenia. Profil bezpieczeństwa kombinacji okazał się korzystniejszy w porównaniu do standardowej chemioterapii z pembrolizumabem. Wykorzystanie krążących komórek makrofagopodobnych związanych z rakiem (CAML) jako biomarkera pokazało potencjał w nieinwazyjnym monitorowaniu odpowiedzi na leczenie.