Przełom w leczeniu guzów litych: bakterie beztlenowe wspierają immunoterapię

Czy nowatorskie podejście do leczenia guzów litych już w praktyce?

W badaniu klinicznym fazy Ib oceniono bezpieczeństwo i skuteczność połączenia dooskrzywieniowej iniekcji Clostridium novyi-NT (bakterii beztlenowej pozbawionej alfa-toksyny) z systemowym podawaniem pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Badanie wykorzystało projekt eskalacji dawki 3+3, obejmując cztery kohorty pacjentów otrzymujących wzrastające dawki C. novyi-NT przy stałej dawce pembrolizumabu (200 mg dożylnie co 3 tygodnie).

Do badania włączono 16 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, które były dostępne do przezskórnego wstrzyknięcia C. novyi-NT. Mediana wieku pacjentów wynosiła 62,5 lat, większość stanowiły kobiety (69%). Dominującymi typami nowotworów były rak piersi (31%) i czerniak (19%). Połowa pacjentów (50%) otrzymała wcześniej terapię inhibitorami punktów kontrolnych, a 31% miało za sobą ponad 5 linii wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci mieli stan sprawności ECOG równy 1. Mediana wielkości iniekcyjnego guza wynosiła 2,65 cm (zakres 1-11 cm).

Czy bezpieczeństwo i skuteczność mieszanej terapii są zadowalające?

Głównym celem badania było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i scharakteryzowanie profilu bezpieczeństwa kombinacji terapeutycznej. C. novyi-NT jest obligatoryjnie beztlenową, przetrwalnikującą bakterią Gram-dodatnią, pozbawioną alfa-toksyny, która może indukować odpowiedzi przeciwnowotworowe po iniekcji dożylnej lub dooskrzywieniowej w hipoksyczne obszary guza, prowadząc do immunogennej śmierci komórek. Usunięcie alfa-toksyny jest kluczowe dla poprawy profilu bezpieczeństwa C. novyi-NT. Podczas badania 10 pacjentów (63%) doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem (TRAE) stopnia 1 lub 2. Tylko u jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie ograniczające dawkę (DLT) w postaci ropnia stopnia 3 w miejscu wstrzyknięcia dooskrzywieniowego. Najczęstszymi TRAE stopnia 1 i 2 były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (25%), gorączka (19%), świąd (13%), leukopenia (13%) i niedokrwistość (13%). Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zgłoszono u sześciu pacjentów, z czego jedno było związane z leczeniem. MTD ustalono na poziomie 100 × 10⁴ zarodników C. novyi-NT podawanych dooskrzywieniowo w połączeniu z pembrolizumabem.

W zakresie skuteczności, wśród 16 pacjentów odnotowano 3 (19%) częściowe odpowiedzi (PR) i 1 (6%) całkowitą odpowiedź (CR), co daje potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) wynoszący 25%. CR zaobserwowano u pacjenta z czerniakiem błony śluzowej sromu, opornym na wcześniejszą immunoterapię, z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym 14,8 miesiąca. PR wystąpiły u pacjenta z rakiem nosogardła (redukcja zmian docelowych o 87%, czas trwania odpowiedzi 18,1 miesiąca), pacjenta z chordomą (redukcja o 40% w iniekcyjnej zmianie i o 37% w zmianach docelowych) oraz u pacjenta z HPV-dodatnim rakiem płaskonabłonkowym podstawy języka (redukcja zmian docelowych o 33%). Wśród respondentów mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 10,93 miesiąca. Mediana przeżycia całkowitego (OS) wynosiła 13,0 miesięcy, a mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 3,6 miesiąca.

Jak aktywacja układu immunologicznego wspiera efekt terapeutyczny?

Badanie wykazało również interesujące zmiany w odpowiedzi immunologicznej. Analiza cytokin wykazała znaczący wzrost VEGF-A u pacjentów odpowiadających na leczenie w 3 dniu po podaniu C. novyi-NT (p < 0,05). Badanie aktywacji limfocytów T specyficznych dla antygenów nowotworowych wykazało, że u pacjentów z odpowiedzią kliniczną występowało zwiększone wydzielanie TNF-α i granzyme B po stymulacji antygenami, co wskazuje na aktywację cytotoksycznych limfocytów T. Szczególnie interesujące było utrzymywanie się zwiększonych poziomów tych cytokin nawet 336 dni po terapii u pacjenta z rakiem nosogardła, co sugeruje długotrwałą pamięć immunologiczną.

Immunohistochemiczna analiza biopsji guzów wykazała zwiększoną infiltrację limfocytów w guzach nieiniekcyjnych u pacjentów z kliniczną odpowiedzią, co potwierdza systemowe działanie kombinacji terapeutycznej. Analizy kultur krwi wykazały, że C. novyi-NT był wykrywalny we krwi tylko u dwóch pacjentów, co potwierdza bezpieczeństwo terapii.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw działania C. novyi-NT?

Badanie to wskazuje, że kombinacja C. novyi-NT i pembrolizumabu może przezwyciężyć wyzwanie związane z dostarczaniem czynników terapeutycznych do hipoksycznych regionów guza. C. novyi-NT selektywnie namnaża się w beztlenowych obszarach guza, powodując lizę komórek nowotworowych i lokalne zapalenie. To z kolei prowadzi do zwiększonej prezentacji antygenów nowotworowych i aktywacji limfocytów T, której efekt jest wzmacniany przez pembrolizumab poprzez blokowanie szlaku PD-1.

Po wstrzyknięciu zarodników C. novyi-NT, pacjenci byli hospitalizowani przez 8 dni w celu ścisłej obserwacji pod kątem oznak germinacji zarodników i monitorowania zdarzeń niepożądanych. Germinacja zarodników C. novyi-NT była definiowana jako miejscowe zapalenie guza prowadzące do jego lizy, z towarzyszącym spektrum objawów klinicznych, w tym gorączką, dyskomfortem w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienieniem, obrzękiem, tkliwością, a w niektórych przypadkach owrzodzeniem, samoistnym drenażem, złuszczaniem tkanki, krwawieniem i/lub nieprzyjemnym zapachem. Ósmego dnia pacjenci rozpoczynali profilaktyczne leczenie doustną doksycykliną (100 mg dwa razy dziennie) w celu zapobiegania dalszej germinacji zarodników C. novyi-NT.

Jakie wyzwania stoją przed dalszym rozwojem terapii?

Ograniczenia badania obejmują małą liczbę pacjentów, jednorazowe podanie C. novyi-NT oraz brak analizy markerów hipoksji i oporności guza. Niemniej jednak, wyniki sugerują, że ta kombinacja terapeutyczna ma potencjał w leczeniu zaawansowanych guzów litych, szczególnie tych z obszarami hipoksycznymi, które są trudne do leczenia konwencjonalnymi metodami. Konieczne są dalsze badania w większej populacji pacjentów, aby potwierdzić te obiecujące wyniki.

Podsumowanie

Badanie kliniczne fazy Ib oceniło innowacyjne połączenie bakterii beztlenowej Clostridium novyi-NT z pembrolizumabem w leczeniu zaawansowanych guzów litych. W grupie 16 pacjentów, głównie z rakiem piersi i czerniakiem, terapia wykazała obiecujące rezultaty przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Maksymalna tolerowana dawka została ustalona na poziomie 100 × 10^4 zarodników C. novyi-NT. Skuteczność terapii potwierdzono wskaźnikiem odpowiedzi obiektywnej na poziomie 25%, z jedną całkowitą i trzema częściowymi odpowiedziami. Szczególnie istotne było zaobserwowanie długotrwałej odpowiedzi immunologicznej, potwierdzonej zwiększonym poziomem cytokin i infiltracją limfocytów w guzach. Mechanizm działania opiera się na selektywnym namnażaniu się bakterii w obszarach hipoksycznych guza, co w połączeniu z pembrolizumabem prowadzi do wzmocnionej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Mimo pewnych ograniczeń, wyniki wskazują na potencjał tej kombinacji w leczeniu trudnych przypadków guzów litych.