Pembrolizumab z radioterapią – nowa nadzieja w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi

Jakie metody i kryteria przyjęto w badaniu?

Badanie prospektywne przeprowadzone w pojedynczym ośrodku oceniło bezpieczeństwo i wykonalność równoczesnego stosowania adjuwantowej immunoterapii z pembrolizumabem i radioterapii (RT) u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) we wczesnym stadium. Analizowano pacjentki leczone zgodnie z protokołem badania KEYNOTE-522, które otrzymywały pembrolizumab jednocześnie z RT po operacji.

Do badania włączono 11 pacjentek z TNBC w stadium II-III. Jedna pacjentka została wykluczona z analizy z powodu pancytopenii stopnia 4 podczas fazy neoadjuwantowej. Spośród 10 analizowanych pacjentek, mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres 27-68). Wszystkie pacjentki miały zdiagnozowanego TNBC w stopniu G3, z medianą Ki-67 wynoszącą 80%. Siedem pacjentek miało TNBC w stadium II, a trzy w stadium III. Rak piersi lewostronny występował u 7 pacjentek, a prawostronny u 3. Pacjentki otrzymały średnio 8 cykli neoadjuwantowego pembrolizumabu, a 90% z nich osiągnęło całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR) po chemio-immunoterapii neoadjuwantowej.

Schemat leczenia obejmował neoadjuwantową fazę z czterema cyklami pembrolizumabu (200 mg co 3 tygodnie) w połączeniu z cotygodniowym paklitakselem (80 mg/m²) i karboplatyną (AUC 1,5) przez 12 tygodni, a następnie 4 cykle pembrolizumabu z doksorubicyną (60 mg/m²) i cyklofosfamidem (600 mg/m²) co 3 tygodnie. Po operacji pacjentki otrzymywały adjuwantowy pembrolizumab (200 mg co 3 tygodnie) przez 9 cykli z jednoczesną RT, rozpoczynającą się co najmniej 60 dni po operacji. Dawka RT wynosiła 40,05 Gy w 15 frakcjach na pierś lub ścianę klatki piersiowej, z napromienianiem regionalnych węzłów chłonnych, gdy było to klinicznie wskazane.

Jakie działania niepożądane zostały zgłoszone?

Głównym punktem końcowym była ocena wykonalności leczenia w odniesieniu do ostrych działań niepożądanych, zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych, zgodnie ze skalą Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) i European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Wszystkie pacjentki doświadczyły działań niepożądanych stopnia 1, głównie radiodermatitis, podczas gdy 5 pacjentek rozwinęło toksyczność stopnia 2 (dwa przypadki radiodermatitis, dwa przypadki zmęczenia, jeden przypadek nudności). Nie zaobserwowano przypadków zapalenia płuc, bólu piersi, biegunki, anemii, trombocytopenii ani neutropenii.

Dwie pacjentki doświadczyły ciężkiej toksyczności. U jednej pacjentki otrzymującej napromienianie węzłów chłonnych na poziomie III i IV pachy rozwinęła się dysfagia stopnia 2, a 13 dni później zaburzenia elektrolitowe stopnia 3 (potas w surowicy = 2,69 mEq/l), co spowodowało tymczasowe przerwanie podawania pembrolizumabu, a RT została definitywnie przerwana po 14 z 15 frakcji. U drugiej pacjentki wystąpiło zapalenie mięśni stopnia 4 miesiąc po zakończeniu RT, które przerodziło się w hepatotoksyczność stopnia 4, co skutkowało hospitalizacją i ostatecznym przerwaniem podawania pembrolizumabu. W obu przypadkach zastosowano leczenie wspomagające, które doprowadziło do całkowitego powrotu do zdrowia pacjentek.

Jak wpisują się wyniki do istniejącego kontekstu badań?

Badanie to stanowi jedną z pierwszych analiz rzeczywistych danych dotyczących pacjentek z TNBC w stadium II-III jednolicie leczonych adjuwantowym pembrolizumumabem w połączeniu z jednoczesną RT. Kombinacja była ogólnie dobrze tolerowana, a większość pacjentek ukończyła leczenie adjuwantowe. Zaobserwowane toksyczności były w większości łagodne i zgodne z aktualną literaturą. Spośród dwóch pacjentek wykazujących ciężką toksyczność, zaburzenia elektrolitowe stopnia 3 powodujące definitywne przerwanie RT były głównie przypisywane nieprzestrzeganiu środków wspomagających, co wskazuje na potencjalnie możliwe do uniknięcia pochodzenie. Z kolei toksyczność stopnia 4 obserwowana u drugiej pacjentki, charakteryzująca się ciężkim zapaleniem mięśni i zmianami transaminaz, była głównie związana z lekiem immunoterapeutycznym.

Warto zauważyć, że w oryginalnym protokole badania KEYNOTE-522 początkowo zabroniono jednoczesnego stosowania RT z pembrolizumabem, jednak protokół został później zmieniony. Tylko 144 z 1174 pacjentów w badaniu otrzymało jednoczesny adjuwantowy pembrolizumumab i RT, co oznacza, że większość pacjentów otrzymała leczenie sekwencyjne z RT. Co istotne, porównanie profili skuteczności i bezpieczeństwa nie wykazało różnic w zależności od schematu podawania adjuwantowej RT; liczba zdarzeń i toksyczności wydawała się nawet faworyzować pacjentów leczonych jednocześnie z pembrolizumabem.

Jakie są implikacje kliniczne tej strategii terapeutycznej?

Autorzy podkreślają, że ograniczone dane wskazują na potrzebę większej liczby badań z ostatecznymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa we wczesnym raku piersi. Dotychczasowe doświadczenia z różnych schorzeń onkologicznych sugerują korzystny profil toksyczności, jednak konkretne dowody dotyczące raka piersi są nadal ograniczone. W metaanalizie przeprowadzonej przez Verma i wsp., po przeanalizowaniu 8000 badań, tylko badanie KEYNOTE-522 (w analizie post-hoc) dostarczyło kompleksowych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa łączenia RT i immunoterapii w leczeniu adjuwantowym.

Mimo ograniczeń wynikających z małej próby i krótkiego okresu obserwacji, badanie dostarcza cennych informacji na temat praktycznego wdrożenia tego połączonego podejścia i może pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych w początkowej fazie jego stosowania. Badanie to zostało zaprojektowane jako próba wykonalności z głównym celem oceny bezpieczeństwa i wykonalności proceduralnej łączenia adjuwantowej radioterapii z immunoterapią w rzeczywistym środowisku klinicznym. Minimalna próba 10 przypadków została uznana za wystarczającą do oceny profilu bezpieczeństwa w tym badaniu.

Wyniki sugerują, że jednoczesne podawanie RT i pembrolizumabu jest wykonalną opcją leczenia, ponieważ zaobserwowane toksyczności były możliwe do opanowania i zgodne z aktualną literaturą. Oczekuje się na trwające badania mające na celu ocenę odpowiedniej dawki i czasu RT, a także bezpieczeństwa i skuteczności tej kombinacji, które zapewnią bardziej kompleksowe zrozumienie długoterminowych efektów i potencjalnych korzyści z integracji RT z pembrolizumabem w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Przeprowadzono prospektywne badanie w pojedynczym ośrodku, oceniające bezpieczeństwo równoczesnego stosowania adjuwantowej immunoterapii pembrolizumabem z radioterapią u pacjentek z wczesnym potrójnie ujemnym rakiem piersi. W badaniu wzięło udział 10 pacjentek w stadium II-III, z medianą wieku 58 lat. Schemat leczenia obejmował fazę neoadjuwantową z pembrolizumabem, paklitakselem i karboplatyną, następnie doksorubicyną i cyklofosfamidem. Po operacji pacjentki otrzymywały adjuwantowy pembrolizumab wraz z radioterapią. Większość pacjentek doświadczyła łagodnych działań niepożądanych stopnia 1-2, głównie radiodermatitis. U dwóch pacjentek wystąpiły poważniejsze komplikacje – jedna rozwinęła zaburzenia elektrolitowe stopnia 3, a druga zapalenie mięśni i hepatotoksyczność stopnia 4. Mimo ograniczonej próby badawczej, wyniki sugerują, że jednoczesne stosowanie radioterapii i pembrolizumabu jest wykonalną opcją terapeutyczną, z toksycznościami możliwymi do opanowania.