Pembrolizumab z lenvatinibem w NSCLC po TKI – wyniki badania fazy 2

Rak płuca pozostaje główną przyczyną zgonów nowotworowych na świecie – w 2022 roku odnotowano około 1,8 miliona zgonów. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi 85% wszystkich przypadków raka płuca. U pacjentów z przerzutowym NSCLC z mutacjami genów kodujących kinazy tyrozynowe, takich jak EGFR, ALK czy ROS1, standardem pierwszej linii leczenia są inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI). Odsetek odpowiedzi na TKI wynosi 60–80%, a mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 10–17 miesięcy. Jednak nieuchronnie rozwija się oporność nabyta, a chemioterapia oparta na platynie jako kolejna linia terapii daje medianę PFS zaledwie 4–5 miesięcy.

Immunoterapia sama w sobie jest nieskuteczna w NSCLC z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK i ROS1, ale badanie IMpower150 wykazało, że połączenie atezolizumabu (anty-PD-L1), bewacyzumabu (anty-VEGF) i chemioterapii poprawia PFS (HR 0,59) u pacjentów z mutacją EGFR. Lenvatinib – wielokierunkowy inhibitor receptorów VEGF i innych kinaz receptorowych związanych ze szlakami onkogennymi – w randomizowanym badaniu fazy 2 wykazał przewagę nad najlepszym leczeniem wspomagającym u intensywnie leczonych pacjentów z NSCLC (PFS 20,9 vs 7,9 tygodnia, p < 0,001). Większość z tych pacjentów (85%) otrzymywała wcześniej erlotinib lub gefitinib.

W tym kontekście zaprojektowano badanie fazy 2, które miało ocenić skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji pembrolizumabu, lenvatinibu, karboplatyny i pemetreksedu u pacjentów z przerzutowym NSCLC po progresji na standardowe TKI. Założono, że synergiczne mechanizmy działania tych leków – bezpośrednia cytotoksyczność chemioterapii, immunomodulacja przez pembrolizumab i redukcja immunosupresji w mikrośrodowisku guza dzięki lenwatinibowi – mogą poprawić wyniki leczenia.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączano?

Badanie przeprowadzono jako otwarte, jednoramienne badanie fazy 2 z zastosowaniem dwuetapowego schematu Simona (Simon’s two-stage optimal design). Pacjenci byli rekrutowani w Queen Mary Hospital w Hongkongu od października 2021 do grudnia 2023. Do badania włączono 19 pacjentów z histologicznie potwierdzonym, nieoperacyjnym lub przerzutowym NSCLC z mutacjami EGFR, ALK lub ROS1, którzy doświadczyli progresji po standardowym leczeniu TKI. Wszyscy pacjenci mieli status sprawności ECOG 0–1 i mierzalną chorobę według RECIST 1.1. Pacjenci z mutacją T790M wymagali wcześniejszej terapii osimertynibem.

Schemat leczenia obejmował dożylne podanie pembrolizumabu 200 mg co 3 tygodnie, pemetreksedu 500 mg/m², karboplatyny AUC 5 co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 cykle oraz doustny lenvatinib 8 mg dziennie. Po czterech cyklach pacjenci z odpowiedzią lub stabilną chorobą kontynuowali pembrolizumab, pemetreksed i lenvatinib jako leczenie podtrzymujące do progresji lub przez maksymalnie 2 lata (35 dawek pembrolizumabu). Obrazowanie CT wykonywano na początku, co 6 tygodni przez dwa cykle, a następnie co 9 tygodni.

Głównym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), zdefiniowany jako proporcja pacjentów z potwierdzonym całkowitym lub częściowym ustąpieniem choroby (CR lub PR) według RECIST 1.1. Drugorzędnymi punktami końcowymi były PFS, przeżycie całkowite (OS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Bezpieczeństwo oceniano według CTCAE wersja 5.0.

Kto brał udział w badaniu?

Spośród 24 ocenianych pacjentów, 19 spełniło kryteria włączenia i zostało zarejestrowanych. Wszyscy byli pochodzenia chińskiego z Hongkongu. Mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres 29–77 lat), 52,6% stanowiły kobiety. Wszyscy mieli potwierdzony histologicznie gruczolakoraka. 18 pacjentów (94,6%) miało mutację EGFR (delecja eksonu 19, n=6; L858R w eksonie 21, n=10; S768I w eksonie 20, n=1; G719X w eksonie 18, n=1), a 1 pacjent (5,3%) miał fuzję ELM4-ALK. Pięciu pacjentów (26,3%) miało leczone przerzuty do mózgu.

Większość pacjentów – 14 (73,7%) – otrzymała wcześniej jedną linię leczenia TKI, 4 (21,1%) dwie linie, a 1 (5,3%) trzy linie. Najczęściej stosowanym TKI był osimertynib (68,4%), następnie erlotynib (31,6%) i gefitinib (10,5%). Status PD-L1 był dostępny u ośmiu pacjentów: u czterech (21,1%) TPS wynosił <1%, u dwóch (10,5%) TPS 1–49%, a u dwóch (10,5%) TPS ≥50%.

Czterech pacjentów przerwało leczenie po pierwszym cyklu z powodu ostrych problemów medycznych niezwiązanych z terapią (krwawienie z odbytu, zapalenie płuc, zatorowość płucna, objawowe przerzuty do mózgu z napadami). Zostali włączeni do analizy ITT, ale ich odpowiedzi nie były oceniane z powodu braku ponownej oceny obrazowej.

Jakie wyniki osiągnięto w zakresie skuteczności leczenia?

Do daty odcięcia danych (2 lutego 2024 r.), przy medianie obserwacji wynoszącej 10,7 miesiąca (95% CI: 4,4–11,9), leczenie kontynuowało 8 pacjentów. Sześciu pacjentów przerwało terapię z powodu progresji choroby, jeden z powodu działania niepożądanego związanego z leczeniem (TRAE), a czterech – z powodu ostrych chorób medycznych po pierwszym cyklu.

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 0,3–20,4 miesiąca). 47,4% pacjentów (n=9) było leczonych przez co najmniej 6 miesięcy, a 15,8% (n=3) przez co najmniej 12 miesięcy.

Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 31,6% (6/19; 95% CI: 12,6–56,6%), przy czym wszystkie sześć odpowiedzi to częściowe odpowiedzi (PR). Jednostronny test dokładny dwumianowy dał wartość p=0,55, co oznacza, że hipoteza zerowa (ORR ≤30%) nie może zostać odrzucona. Mediana czasu do odpowiedzi wynosiła 1,3 miesiąca (zakres 1,2–2,8 miesiąca). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta, czterech pacjentów było cenzurowanych w momencie odcięcia danych.

Stabilizację choroby (SD) zaobserwowano u dziewięciu pacjentów (47,4%). Dwóch pacjentów z SD ostatecznie rozwinęło progresję z nowymi lub pogorszonymi przerzutami do mózgu. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 11,9 miesiąca (95% CI: 4,2–nie osiągnięto). Mediana przeżycia całkowitego (OS) nie została osiągnięta, 14 pacjentów było cenzurowanych w momencie odcięcia danych.

Czy status PD-L1 i liczba wcześniejszych TKI wpływały na wyniki?

Badania eksploracyjne podgrup według statusu PD-L1 i liczby wcześniejszych linii TKI wykazały zmienność ORR (od 25% do 100%), ale ze względu na małą liczebność próby wyniki te należy traktować ostrożnie i jako hipotezy do dalszych badań.

Wśród pacjentów z PD-L1 TPS ≥50% (n=2) ORR wyniósł 100% (2 PR), mediana DOR, PFS i OS nie została osiągnięta. U pacjentów z TPS 1–49% (n=2) ORR wyniósł 50% (1 PR, 1 SD), a PFS u pacjenta z SD wynosił 20,3 miesiąca. Wśród pacjentów z TPS <1% (n=4) ORR wyniósł 75% (3 PR, 1 SD), mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca (95% CI: 3,6–nie osiągnięto).

Jeden pacjent, który otrzymał 3 linie TKI, miał nieocenialną odpowiedź, PFS był cenzurowany, a OS wyniósł 1,2 miesiąca. Czterech pacjentów otrzymało 2 linie TKI – ORR wyniósł 25% (1 PR, 2 SD, 1 NE), mediana PFS nie została osiągnięta, mediana OS wynosiła 12,8 miesiąca (95% CI: 5,5–nie osiągnięto). Czternastu pacjentów otrzymało 1 linię TKI – ORR wyniósł 35,7% (5 PR, 7 SD, 2 NE), mediana DOR nie została osiągnięta, mediana PFS wynosiła 10,9 miesiąca (95% CI: 4,2–nie osiągnięto), a mediana OS nie została osiągnięta.

Warto zauważyć, że spośród sześciu pacjentów, którzy doświadczyli progresji choroby, u dwóch rozwinęły się nowe lub pogorszone przerzuty do mózgu. Obie osoby wcześniej otrzymywały osimertynib – lek o wysokiej penetracji do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i dobrej aktywności w OUN. Zaprzestanie stosowania TKI mogło zmniejszyć ochronę przed przerzutami do OUN, co sugeruje niższą aktywność badanego schematu w porównaniu z osimertynibem czy lorlatynibem w kontekście kontroli przerzutów do mózgu.

Jak pacjenci tolerowali leczenie?

Spośród 19 pacjentów w populacji ITT, działania niepożądane związane z leczeniem (TRAE) wystąpiły u 74% (n=14). Większość z nich była stopnia 1–2 i wystąpiła u 63% (n=12) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3 lub 4 zgłoszono u 19% (n=3) pacjentów.

Najczęstsze TRAE to: niedoczynność tarczycy (31,6%), nudności (26,3%), neutropenia (26,3%), trombocytopenia (26,3%) oraz anoreksja (21,1%). TRAE stopnia 3 obejmowały neutropenię u dwóch pacjentów, niedokrwistość u jednego i trombocytopenię u jednego pacjenta.

Jedynym TRAE stopnia 4 była trombocytopenia, uznana za związaną z chemioterapią, która ustąpiła po przetoczeniu wspomagającym i odstawieniu chemioterapii. Ta sama pacjentka doświadczyła również zapalenia nerek stopnia 2 związanego z pembrolizumabem, co doprowadziło do trwałego przerwania leczenia. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem.

Ogólnie rzecz biorąc, kombinacja pembrolizumabu, lenvatinibu, karboplatyny i pemetreksedu była dobrze tolerowana, z przewagą łagodnych działań niepożądanych. Ciężkie zdarzenia były rzadkie i możliwe do opanowania przy odpowiednim wsparciu medycznym.

Jak te wyniki wpisują się w obecny stan wiedzy?

Leczenie przerzutowego NSCLC po niepowodzeniu TKI pozostaje wyzwaniem klinicznym. Mimo dramatycznej początkowej odpowiedzi na inhibitory EGFR TKI, oporność rozwija się zwykle po medianie 1–2 lat. W przypadku TKI pierwszej lub drugiej generacji u około połowy pacjentów rozwija się wtórna mutacja EGFR T790M, dla której skuteczny jest osimertynib. Pacjenci, którzy otrzymali osimertynib w pierwszej linii, mogą rozwinąć inne mechanizmy oporności, takie jak amplifikacja MET lub HER2, translokacje ALK lub RET, mutacja EGFR C797S, a nawet transformację histologiczną do raka drobnokomórkowego płuca (SCLC).

Chemioterapia oparta na platynie pozostaje standardową opcją dla pacjentów po progresji na osimertynib lub po rozwoju oporności na TKI pierwszej/drugiej generacji niezmediatowanej przez T790M, ale PFS jest krótki – mediana wynosi około 3 miesięcy. Połączenie amiwantamabu (przeciwciało bispecyficzne anty-EGFR/MET) z chemioterapią opartą na platynie, zgodnie z badaniem MARIPOSA2, stanowi dodatkową opcję terapeutyczną – PFS wzrosło z 4,2 do 6,3 miesiąca. Jednakże skromny zysk w PFS, znacząca toksyczność i wysoki koszt amiwantamabu ograniczają szerokie zastosowanie kliniczne tego schematu.

Kombinacja inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych z chemioterapią daje sprzeczne wyniki w badaniach obejmujących pacjentów z aktywnymi mutacjami kierującymi. Niedawno opublikowane badanie HARMONi-A (AK112-301) wykazało, że iwonescimab (bispecyficzne przeciwciało anty-PD-1/VEGF) plus chemioterapia znacząco poprawiło PFS (7,06 vs 4,80 miesiąca z placebo) z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa u pacjentów z NSCLC po leczeniu TKI EGFR.

Nasze badanie zostało zaprojektowane po publikacji wyników IMpower150 w 2021 roku, ale znaczące opóźnienie w rekrutacji nastąpiło z powodu pandemii COVID-19. Po rozpoczęciu badania opublikowano wyniki badań LEAP-006 i LEAP-008, które oceniały podobne kombinacje leków. LEAP-006 (faza 3) oceniał pembrolizumab z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie z lenvatinibem lub bez jako leczenie pierwszej linii w NSCLC bez aberracji EGFR, ALK lub ROS1. LEAP-008 (faza 3) oceniał pembrolizumab plus lenvatinib vs docetaksel jako leczenie drugiej linii u pacjentów po progresji na inhibitor PD-(L)1 i chemioterapię opartą na platynie. Niestety, końcowe analizy obu badań nie wykazały znaczącej poprawy w zakresie OS, PFS ani ORR.

Te negatywne wyniki mogą wynikać z unikalnej biologii NSCLC, niewystarczającej modulacji mikrośrodowiska guza przez lenvatinib lub zwiększonej toksyczności kombinacji, co ogranicza intensywność dawkowania i tolerancję pacjentów. Mimo że w naszym badaniu zaobserwowano klinicznie znaczące odpowiedzi u niektórych pacjentów i osiągnięto próg do kontynuacji do kolejnego etapu, zdecydowano o przedwczesnym zamknięciu badania ze względu na negatywne wyniki badań LEAP.

Czy warto rozważać tę kombinację w praktyce klinicznej?

Kombinacja pembrolizumabu, lenvatinibu, karboplatyny i pemetreksedu wykazała skromną skuteczność u pacjentów z przerzutowym NSCLC z mutacjami podlegającymi leczeniu celowanemu, którzy doświadczyli progresji po TKI. Odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 31,6%, co jest porównywalne z tradycyjną chemioterapią opartą na platynie, ale nie osiągnął zakładanego progu 50%. Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 11,9 miesiąca, co sugeruje potencjalną korzyść u wybranych pacjentów, jednak mała liczebność próby (n=19) i brak grupy kontrolnej ograniczają wnioskowanie o rzeczywistej skuteczności tej strategii.

Bezpieczeństwo terapii było akceptowalne – większość działań niepożądanych była łagodna, a ciężkie zdarzenia wystąpiły u 19% pacjentów. Niemniej jednak, istotnym wyzwaniem okazała się kontrola przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego – u dwóch pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali osimertynib, rozwinęły się nowe lub pogorszone przerzuty do mózgu, co sugeruje niższą aktywność badanego schematu w OUN w porównaniu z osimertynibem czy lorlatynibem. Dalsze badania o większej liczebności próby i z grupą kontrolną są konieczne, aby zweryfikować potencjał tej kombinacji w populacji pacjentów z NSCLC po niepowodzeniu TKI.