- Jaką skuteczność wykazuje kombinacja pembrolizumabu z lenvatinibem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej
- Czy wiek pacjenta (w tym ≥75 lat) wpływa na efektywność i bezpieczeństwo tej terapii
- Jak wyniki leczenia różnią się w zależności od kategorii ryzyka według klasyfikacji IMDC
- Jakie działania niepożądane najczęściej występują u pacjentów leczonych tą kombinacją
- Czy nefrektomia cytoredukcyjna przed immunoterapią przynosi korzyści kliniczne
Czy kombinacja pembrolizumabu z lenvatinibem sprawdza się w codziennej praktyce onkologicznej?
Przerzutowy rak nerkowokomórkowy (mRCC) stanowi około 2-3% wszystkich nowotworów złośliwych u dorosłych i jest odpowiedzialny za ponad 170 tysięcy zgonów rocznie na świecie. W ciągu ostatnich siedmiu lat pięć terapii opartych na inhibitorach punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) zostało zatwierdzonych jako preferowane leczenie pierwszej linii w zaawansowanym raku jasnokomórkowym nerki. Szczególnie obiecująco wygląda połączenie pembrolizumabu (anty-PD-1) z lenvatinibem (wielokierunkowy inhibitor kinaz tyrozynowych), które w badaniu klinicznym CLEAR wykazało obiektywną odpowiedź u 71,3% pacjentów.
Problem w tym, że dane z kontrolowanych badań klinicznych nie zawsze odzwierciedlają rzeczywistą praktykę kliniczną – pacjenci w badaniach są zazwyczaj młodsi i mają mniej chorób współistniejących niż populacja ogólna. Japońscy badacze postanowili wypełnić tę lukę, analizując dane z praktyki klinicznej z ośmiu ośrodków onkologicznych. Badanie retrospektywne objęło 118 pacjentów z mRCC leczonych pembrolizumabem (200 mg dożylnie co 3 tygodnie) plus lenvatinibem (20 mg doustnie raz dziennie) w pierwszej linii terapii między sierpniem 2022 a marcem 2024 roku.
Mediana wieku chorych wynosiła 70 lat (zakres: 35-86 lat), a 89,8% stanowił rak jasnokomórkowy. Według klasyfikacji IMDC 22,9% pacjentów miało korzystne rokowanie, 50,8% pośrednie, a 26,3% złe. Mediana czasu obserwacji wyniosła 16,4 miesiąca.
Jakie wyniki uzyskano w analizie skuteczności terapii?
Obiektywną odpowiedź na leczenie (ORR – objective response rate) osiągnięto u 69,5% pacjentów, w tym całkowitą remisję (CR) u 11,0% i częściową odpowiedź (PR) u 58,5% chorych. Stabilizację choroby (SD) zaobserwowano u 26,3%, a progresję (PD) jedynie u 4,2% badanych. Wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł imponujące 95,8%.
Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 26,8 miesiąca (95% CI: 23,5-27,8), natomiast mediany przeżycia całkowitego (OS) nie osiągnięto w czasie obserwacji – co wskazuje na długotrwały efekt terapeutyczny. W okresie obserwacji zgony z przyczyn onkologicznych wystąpiły u 15 pacjentów (12,7%).
Analiza podgrup według klasyfikacji IMDC wykazała, że ORR był podobny we wszystkich kategoriach ryzyka: 70,4% w grupie korzystnego rokowania, 71,7% w grupie pośredniego i 64,5% w grupie złego rokowania. Pacjenci z korzystnym lub pośrednim ryzykiem mieli jednak znacząco dłuższe PFS (HR 0,344; 95% CI: 0,137-0,862, p=0,023) i OS (HR 0,0809; 95% CI: 0,0264-0,247, p<0,0001) w porównaniu z grupą złego rokowania.
Czy wiek pacjenta ma znaczenie dla efektywności terapii?
Szczególnie istotnym aspektem badania była analiza skuteczności i bezpieczeństwa terapii u pacjentów starszych. Spośród 118 chorych 83 osoby (70,3%) miały mniej niż 75 lat, a 35 osób (29,7%) ukończyło 75. rok życia. W Japonii osoby po 75. roku życia klasyfikowane są jako pacjenci w późnym wieku starczym, co ma znaczenie przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
Wyniki okazały się zaskakująco spójne między obiema grupami wiekowymi. ORR wyniósł 71,4% u pacjentów <75 lat i 62,7% u pacjentów ≥75 lat. Całkowita remisja (CR) wystąpiła odpowiednio u 14,3% i 9,6% chorych. Co najważniejsze, nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w PFS (HR 0,553; 95% CI: 0,228-1,45, p=0,14) ani OS (HR 1,032; 95% CI: 0,361-2,952, p=0,44) między obiema grupami wiekowymi.
„Nasze wyniki potwierdzają skuteczność i tolerancję tej kombinacji terapeutycznej we wszystkich grupach wiekowych, w tym u pacjentów w wieku ≥75 lat” – podkreślają autorzy badania. To istotna informacja dla klinicystów, którzy często wahają się przed zastosowaniem intensywnej immunoterapii u starszych pacjentów.
Jak wygląda profil bezpieczeństwa w praktyce klinicznej?
Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 84,7% pacjentów, jednak większość miała charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęstsze zdarzenia niepożądane to nadciśnienie tętnicze (39,8%), niedoczynność tarczycy (22,9%) oraz zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (18,6%).
Działania niepożądane stopnia ≥3 według skali CTCAE wystąpiły u 39,8% pacjentów – znacząco rzadziej niż w globalnej populacji badania CLEAR (82,4%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to nadciśnienie (8,5%), białkomocz (6,8%) i biegunka (6,8%). Osiemnastu pacjentów (18,0%) wymagało leczenia steroidami z powodu działań niepożądanych związanych z immunoterapią.
Terapię pembrolizumabem przerwało 48,3% pacjentów, a lenvatinibem 55,9%, głównie z powodu działań niepożądanych (29,7%) i progresji choroby (14,4%). Co istotne, częstość przerywania leczenia z powodu toksyczności nie różniła się istotnie między pacjentami <75 lat (44,6% dla pembrolizumabu, 48,1% dla lenwatinibu) a pacjentami ≥75 lat (57,1% i 74,3% odpowiednio, p=0,785).
Czy nefrektomia cytoredukcyjna wpływa na wyniki leczenia?
Rola nefrektomii cytoredukcyjnej (CN) wykonanej przed rozpoczęciem leczenia systemowego w przerzutowym raku nerki pozostaje kontrowersyjna, zwłaszcza w erze immunoterapii. W analizowanej grupie 61 pacjentów (51,7%) miało chorobę przerzutową M1 w momencie rozpoznania, z czego 19 osób (31,1%) poddano nefrektomii cytoredukcyjnej przed rozpoczęciem terapii systemowej.
Aby zminimalizować wpływ różnic w charakterystyce klinicznej, pacjentów z chorobą M1 podzielono na grupy ryzyka pośredniego i złego według IMDC. Analiza nie wykazała istotnych statystycznie różnic w PFS ani OS między pacjentami, którzy przeszli nefrektomię cytoredukcyjną, a tymi, którzy jej nie mieli – zarówno w grupie ryzyka pośredniego (PFS: HR 0,764, p=0,748; OS: HR 1,871, p=0,679), jak i złego (PFS: HR 1,355, p=0,743; OS: HR 1,419, p=0,700).
Wyniki te kontrastują z niektórymi wcześniejszymi doniesieniami sugerującymi korzyść z nefrektomii cytoredukcyjnej przed immunoterapią. Autorzy podkreślają jednak, że ich analiza ma charakter retrospektywny i obciążona jest potencjalnym błędem selekcji. Kwestia optymalnego czasu wykonania nefrektomii w kontekście terapii ICI wymaga dalszych badań prospektywnych z randomizacją.
Co wyróżnia te wyniki na tle dotychczasowej wiedzy?
Krajobraz terapeutyczny mRCC przeszedł znaczącą transformację w ciągu ostatnich siedmiu lat dzięki wprowadzeniu kombinacji opartych na ICI. Pembrolizumab z lenvatinibem wyróżnia się szczególnie trwałą aktywnością przeciwnowotworową – zaktualizowane dane z drugiej analizy pośredniej badania CLEAR (mediana obserwacji 49,8 miesiąca) potwierdziły znaczącą poprawę PFS i niemal podwojenie ORR w porównaniu z sunitinibem.
Lenvatinib to wielokierunkowy inhibitor kinaz tyrozynowych, który selektywnie hamuje kilka szlaków receptorowych, w tym VEGFR, FGFR, PDGFR-α, RET i KIT. Mechanizm ten uzupełnia działanie immunologiczne pembrolizumabu, tworząc synergistyczny efekt przeciwnowotworowy. Badanie wykazało spójną skuteczność w różnych lokalizacjach przerzutów – płuca (63,6% pacjentów), węzły chłonne (28,8%), kości (16,1%) i wątroba (11,0%).
Niższy odsetek całkowitych remisji w porównaniu z badaniem CLEAR (11,0% vs 16,1-19,0%) autorzy tłumaczą wyższym odsetkiem pacjentów ze złym rokowaniem według IMDC w swojej grupie (26,3%), którzy prawdopodobnie mieli większe wyjściowe obciążenie nowotworem. Dodatkowo, w grupie złego rokowania stwierdzono istotnie podwyższone poziomy CRP, co może odzwierciedlać bardziej immunosupresyjne mikrośrodowisko guza i ogólnoustrojowy stan zapalny ograniczający skuteczność ICI.
Jakie ograniczenia ma prezentowane badanie?
Autorzy szczerze przyznają kilka istotnych ograniczeń swojej analizy. Po pierwsze, retrospektywny i obserwacyjny charakter badania z relatywnie małą liczebnością próby (118 pacjentów) wprowadza potencjalny błąd selekcji. Dane ograniczały się do informacji dostępnych w dokumentacji medycznej, co mogło prowadzić do niedoszacowania obciążenia chorobą i działań niepożądanych.
Po drugie, badanie opiera się wyłącznie na populacji japońskiej, więc wyniki nie mogą być bezpośrednio uogólniane na wszystkie grupy rasowe czy etniczne. Różnice w częstości i nasileniu działań niepożądanych między populacją azjatycką a zachodnią mogą wynikać z kombinacji czynników genetycznych, fizjologicznych, środowiskowych i klinicznych.
Po trzecie, relatywnie krótka mediana obserwacji (16,4 miesiąca) mogła nie wystarczyć do pełnej oceny częstości późnych działań niepożądanych i długoterminowego rokowania. Wreszcie, z powodu niskiej liczby zdarzeń takich jak progresja choroby czy zgon, autorzy nie byli w stanie przeprowadzić wieloczynnikowych analiz PFS i OS, co ogranicza identyfikację niezależnych czynników prognostycznych.
Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki onkologicznej?
To pierwsze badanie z praktyki klinicznej potwierdzające, że kombinacja pembrolizumabu z lenvatinibem oferuje obiecujące wyniki kliniczne u pacjentów z mRCC w warunkach rutynowej praktyki klinicznej. Skuteczność terapii jest porównywalna z wynikami z kontrolowanych badań klinicznych, a profil bezpieczeństwa – akceptowalny i przewidywalny. Szczególnie istotne jest potwierdzenie skuteczności i tolerancji leczenia u pacjentów w wieku ≥75 lat, którzy często są wykluczani z badań klinicznych lub traktowani z nadmierną ostrożnością.
Wyniki wspierają stosowanie pembrolizumabu z lenvatinibem jako realnej opcji pierwszej linii leczenia mRCC we wszystkich grupach ryzyka według IMDC, choć pacjenci ze złym rokowaniem wymagają szczególnie intensywnego monitorowania. Brak jednoznacznej korzyści z nefrektomii cytoredukcyjnej wykonanej przed rozpoczęciem tej kombinacji wymaga dalszych prospektywnych badań z randomizacją. Klinicyści powinni pamiętać o potencjalnych różnicach w profilu toksyczności między populacjami azjatyckimi a zachodnimi przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
Pomimo ograniczeń wynikających z retrospektywnego charakteru analizy, badanie dostarcza cennych danych potwierdzających miejsce kombinacji pembrolizumab-lenvatinib w standardowym postępowaniu onkologicznym u chorych z mRCC, w tym u pacjentów starszych, którzy stanowią znaczącą część populacji onkologicznej w codziennej praktyce.
Pytania i odpowiedzi
❓ Czy kombinacja pembrolizumabu z lenvatinibem jest skuteczna u pacjentów po 75. roku życia?
Tak, badanie wykazało porównywalną skuteczność u pacjentów <75 lat i ≥75 lat. ORR wyniósł odpowiednio 71,4% i 62,7%, a nie stwierdzono istotnych różnic w PFS (HR 0,553, p=0,14) ani OS (HR 1,032, p=0,44). Również częstość przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych była podobna w obu grupach wiekowych.
❓ Jakie są najczęstsze działania niepożądane tej terapii?
Najczęstsze działania niepożądane to nadciśnienie tętnicze (39,8%), niedoczynność tarczycy (22,9%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (18,6%). Ciężkie działania niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 39,8% pacjentów, w tym głównie nadciśnienie (8,5%), białkomocz (6,8%) i biegunka (6,8%). Co ciekawe, częstość ciężkich działań niepożądanych była znacząco niższa niż w globalnym badaniu CLEAR (39,8% vs 82,4%).
❓ Czy nefrektomia cytoredukcyjna przed rozpoczęciem immunoterapii przynosi korzyści?
W tym badaniu nie wykazano istotnych różnic w PFS ani OS między pacjentami, którzy przeszli nefrektomię cytoredukcyjną, a tymi bez zabiegu – zarówno w grupie ryzyka pośredniego, jak i złego według IMDC. Wyniki te kontrastują z niektórymi wcześniejszymi doniesieniami, ale są obciążone retrospektywnym charakterem analizy. Kwestia ta wymaga dalszych prospektywnych badań z randomizacją.
❓ Jak wyniki leczenia różnią się w zależności od kategorii ryzyka IMDC?
ORR był podobny we wszystkich grupach ryzyka: 70,4% (korzystne), 71,7% (pośrednie) i 64,5% (złe rokowanie). Jednak pacjenci z korzystnym lub pośrednim ryzykiem mieli znacząco dłuższe PFS (HR 0,344, p=0,023) i OS (HR 0,0809, p<0,0001) w porównaniu z grupą złego rokowania. W grupie złego rokowania stwierdzono też istotnie podwyższone poziomy CRP, co może odzwierciedlać bardziej immunosupresyjne mikrośrodowisko guza.
❓ Jak wyniki z praktyki klinicznej mają się do badania CLEAR?
Wyniki z praktyki klinicznej są zbliżone do badania CLEAR – ORR wyniósł 69,5% vs 71,3%, a mediana PFS 26,8 miesiąca. Niższy odsetek całkowitych remisji (11,0% vs 16,1-19,0%) autorzy tłumaczą wyższym odsetkiem pacjentów ze złym rokowaniem w swojej grupie (26,3%). To potwierdza skuteczność kombinacji pembrolizumab-lenvatinib poza kontrolowanymi warunkami badania klinicznego.
