Pembrolizumab w rzadkich lokalizacjach SCCHN – dane z praktyki

Czy pembrolizumab działa w lokalizacjach wykluczonych z KEYNOTE-048?

Badanie KEYNOTE-048 ustaliło pembrolizumab jako standard leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym lub nawrotowym płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi (R/M SCCHN). Kryteria włączenia do tego kluczowego badania obejmowały jednak wyłącznie nowotwory zlokalizowane w jamie ustnej, gardle środkowym, gardle dolnym i krtani. Celowo wykluczono guzy pochodzące z zatok przynosowych, nosogardzieli, ucha zewnętrznego oraz gruczołów ślinowych – ze względu na odmienną epidemiologię, powiązania wirusowe, biologię molekularną i strategie leczenia.

Przykładowo, rak nosogardzieli jest silnie związany z infekcją wirusem Epsteina-Barr (EBV) i wykazuje odmienne mikrośrodowisko immunologiczne w porównaniu z konwencjonalnym SCCHN. Nowotwory zatok przynosowych charakteryzują się unikalnymi cechami molekularnymi, patologicznymi i klinicznymi, podczas gdy raki gruczołów ślinowych obejmują różnorodne podtypy histologiczne o niejednorodnym zachowaniu biologicznym.

Pomimo pojawiających się danych z pojedynczych badań oceniających inhibitory punktów kontrolnych w tych wykluczonych lokalizacjach, żadne badanie nie oceniło bezpośrednio pembrolizumabu w rzeczywistej grupie pacjentów z guzami powstającymi w miejscach wykluczonych z KEYNOTE-048. Rzadkość tych lokalizacji historycznie ograniczała możliwość przeprowadzenia badań prospektywnych, co skutkowało fragmentaryczną bazą dowodów złożoną głównie z małych, jednoośrodkowych analiz.

Jak zaprojektowano to wieloośrodkowe badanie retrospektywne?

Zespół badawczy przeprowadził retrospektywną analizę dokumentacji medycznej pacjentów leczonych między grudniem 2019 a lutym 2022 w czterech ośrodkach w Japonii (Tokyo Medical University Hospital, Tokyo Medical University Hachioji Medical Center, International University of Health and Welfare Mita Hospital oraz Kitasato University Hospital). Badanie zostało zatwierdzone przez komisje bioetyczne uczestniczących szpitali i przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską.

Spośród 190 pacjentów, którzy otrzymali pembrolizumab, do analizy włączono ostatecznie 167 chorych z potwierdzonym płaskonabłonkowym rakiem. Wykluczono 23 pacjentów z rakami niepłaskonabłonkowymi oraz 13 z powodu braku możliwych do oceny danych obrazowych. Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę “included site” (n=127) z guzami w lokalizacjach uwzględnionych w KEYNOTE-048 oraz grupę “excluded subsite” (n=27) z guzami w lokalizacjach wykluczonych z tego badania.

Pembrolizumab podawano w dawce 200 mg/ciało co 3 tygodnie lub 400 mg/ciało co 6 tygodni. W przypadku terapii skojarzonej stosowano cisplatynę w dawce 80 mg/m² co 3 tygodnie oraz 5-fluorouracyl w dawce 800 mg/m² przez 4 kolejne dni. U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek lub wcześniejszą toksycznością ≥3 stopnia cisplatynę zastępowano karboplatyną (AUC 4 mg/mL·min co 3 tygodnie). Ocenę odpowiedzi na leczenie przeprowadzano zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1, a działania niepożądane związane z immunoterapią (irAEs) klasyfikowano według Common Terminology Criteria for Adverse Events w wersji 5.0.

Jakie były cechy demograficzne i kliniczne badanych grup?

W grupie “included site” (n=127) mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres 34-89 lat), a mężczyźni stanowili 86,6% badanych. Około 95% pacjentów miało status sprawności (PS) według ECOG 0-1. Najczęstszymi lokalizacjami pierwotnego guza były gardło dolne (44,9%), jama ustna (23,6%), gardło środkowe (23,6%) oraz krtań (7,9%). Wynik CPS (combined positive score) ≥20 stwierdzono u 63,0% pacjentów, a 78,0% otrzymało pembrolizumab w monoterapii.

Grupa “excluded subsite” (n=27) charakteryzowała się medianą wieku 65 lat (zakres 45-89 lat), przy czym mężczyźni stanowili 59,3%, a kobiety 40,7% grupy. Około 89% pacjentów miało PS 0-1. Lokalizacje pierwotnego guza obejmowały zatoki przynosowe (37,0%), nosogardło (29,6%), ucho zewnętrzne (14,8%) oraz gruczoły ślinowe (11,1%). Wynik CPS ≥20 obserwowano u 55,6% pacjentów, a 92,6% otrzymało pembrolizumab w monoterapii.

Większość pacjentów w obu grupach przeszła wcześniejsze leczenie lokoregionalne lub systemowe przed rozpoczęciem pembrolizumabu, co odzwierciedla rzeczywiste wzorce terapeutyczne w Japonii. Rozkład pierwotnych lokalizacji guza i kryteriów wykluczenia był spójny między uczestniczącymi ośrodkami, co sugeruje minimalne obciążenie instytucjonalne w doborze pacjentów.

Jakie osiągnięto wyniki przeżycia i odpowiedzi na leczenie?

W grupie “included site” mediana całkowitego przeżycia (mOS) nie została osiągnięta (95% CI: 17–NA), a roczny wskaźnik OS wyniósł 66,5%. Mediana przeżycia wolnego od progresji (mPFS) wyniosła 5,8 miesiąca (95% CI: 4,1–7,6), przy rocznym wskaźniku PFS na poziomie 29,4%.

W grupie “excluded subsite” mOS wyniósł 15,2 miesiąca (95% CI: 11,1–NA), z rocznym wskaźnikiem OS na poziomie 70,6%. Mediana PFS wyniosła 4,9 miesiąca (95% CI: 2,4–6,5), a roczny wskaźnik PFS – 21,2%. Co istotne, nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między obiema grupami w odniesieniu do mOS (p=0,726) ani mPFS (p=0,383).

Analiza najlepszej ogólnej odpowiedzi (BOR) w grupie “included site” wykazała: całkowitą odpowiedź (CR) u 11,8%, częściową odpowiedź (PR) u 24,4%, stabilizację choroby (SD) u 26,0% oraz progresję choroby (PD) u 37,8%. Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 36,2%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) – 62,2%.

W grupie “excluded subsite” rozkład BOR przedstawiał się następująco: CR u 3,7%, PR u 18,5%, SD u 37,0% oraz PD u 40,7%. ORR wyniósł 22,2%, a DCR – 59,3%. Różnice w ORR (p=0,19) i DCR (p=0,52) między grupami nie były statystycznie istotne.

Jak wyglądał profil bezpieczeństwa w obu grupach?

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z immunoterapią (irAEs) wyniosła 18,1% (23/127) w grupie “included site” w porównaniu z 25,9% (7/27) w grupie “excluded subsite”. Różnica ta nie była statystycznie istotna (p=0,42).

W grupie “included site” najczęstsze irAEs obejmowały rumień wielopostaciowy (2,4%), niedoczynność tarczycy (2,4%), śródmiąższową chorobę płuc (2,4%), zapalenie jelita grubego (1,6%) oraz niewydolność nadnerczy (1,6%). Zdarzenia niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 5,6% pacjentów.

W grupie “excluded subsite” najczęściej obserwowano rumień wielopostaciowy (11,1%), zapalenie jelita grubego (3,7%), niewydolność nadnerczy (3,7%), zapalenie tęczówki (3,7%) oraz niedoczynność tarczycy (3,7%). Zdarzenia stopnia ≥3 wystąpiły u 3,7% pacjentów.

Większość irAEs była możliwa do opanowania i ustępowała przy odpowiedniej opiece wspierającej, w tym podawaniu kortykosteroidów i tymczasowym przerwaniu leczenia w razie potrzeby. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem w żadnej z grup. Nieco wyższa częstość rumienia wielopostaciowego w grupie “excluded subsite” może odzwierciedlać specyficzne dla lokalizacji odpowiedzi immunologiczne, szczególnie w guzach wywodzących się z przewlekle zapalonych powierzchni śluzówkowych, takich jak zatoki przynosowe czy nosogardło.

„Nasze badanie jest pierwszym, które wykazuje skuteczność i bezpieczeństwo pembrolizumabu u pacjentów z guzami w lokalizacjach wykluczonych z badania KEYNOTE-048″ – piszą autorzy publikacji.

Jak te wyniki odnoszą się do wcześniejszych badań?

W badaniu KEYNOTE-048 mOS w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii wyniósł około 13,0 miesiąca, a mPFS – 2,3 miesiąca. W rzeczywistych badaniach obserwacyjnych Fan i wsp. raportowali mOS na poziomie 15,97 miesiąca oraz mPFS 8,53 miesiąca u pacjentów z R/M SCCHN leczonych pembrolizumabem, podczas gdy Okada i wsp. odnotowali mOS 22,7 miesiąca i mPFS 5,1 miesiąca w grupie monoterapii.

Wyniki uzyskane w obecnym badaniu w grupie “included site” – z mOS nieosiągniętym (95% CI: 17–NA) i mPFS 5,8 miesiąca – wydają się ogólnie zgodne z danymi z badania KEYNOTE-048 oraz innych analiz rzeczywistych. Co ważniejsze, grupa “excluded subsite” wykazała porównywalne wyniki przeżycia (mOS 15,2 miesiąca, mPFS 4,9 miesiąca), co sugeruje potencjalną korzyść kliniczną z pembrolizumabu nawet w tych rzadkich anatomicznych lokalizacjach.

Wcześniejsze badania oceniające inhibitory punktów kontrolnych w wykluczonych lokalizacjach dostarczają dodatkowego kontekstu. W raku nosogardzieli badanie III fazy KEYNOTE-122 nie wykazało przewagi przeżycia pembrolizumabu nad chemioterapią, chociaż obserwowano trwałe odpowiedzi i korzystny profil bezpieczeństwa. W rakach gruczołów ślinowych pembrolizumab wykazał skromną, ale klinicznie znaczącą aktywność w badaniach KEYNOTE-028 i KEYNOTE-158. Retrospektywne analizy płaskonabłonkowego raka zatok przynosowych sugerują, że inhibicja punktów kontrolnych może być realną opcją dla tych rzadkich nowotworów.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej i przyszłych badań?

Wyniki tego badania mają istotne znaczenie dla codziennej praktyki onkologicznej. Po pierwsze, porównywalna skuteczność i bezpieczeństwo pembrolizumabu w grupie “excluded subsite” wspierają jego zastosowanie u pacjentów z nowotworami w rzadkich anatomicznych lokalizacjach, dla których opcje terapeutyczne pozostają ograniczone. Brak nieoczekiwanych lub ciężkich irAEs w tej grupie potwierdza wykonalność stosowania pembrolizumabu w tych populacjach.

Istotnym wyzwaniem klinicznym związanym z wykluczonymi lokalizacjami jest brak standaryzowanych schematów chemioterapii. Wytyczne NCCN Head and Neck Cancers traktują raka nosogardzieli, nowotwory gruczołów ślinowych i guzy zatok przynosowych jako odrębne jednostki, dostarczając zaleceń specyficznych dla danej lokalizacji zamiast ujednoliconego schematu.

Niejednorodność guzów pochodzących z wykluczonych lokalizacji wymaga dalszej uwagi. Te nowotwory obejmują różnorodne podłoża biologiczne, w tym rakotwórczość związaną z wirusami w raku nosogardzieli, transformację wysokiego stopnia i różnorodność molekularną w guzach gruczołów ślinowych oraz przewlekłe stany zapalne lub ekspozycje środowiskowe w rakach zatok przynosowych. Taka zmienność może wpływać zarówno na immunogenność guza, jak i odpowiedź na blokadę PD-1.

Autorzy podkreślają, że retrospektywny charakter badania i stosunkowo niewielka liczebność próby – szczególnie w poszczególnych kategoriach lokalizacji – ograniczają moc statystyczną do wykrycia subtelnych różnic. Ponadto brak grupy kontrolnej otrzymującej chemioterapię w przypadku wykluczonych lokalizacji uniemożliwia bezpośrednie porównanie ze standardowymi schematami. Mimo to, biorąc pod uwagę rzadkość tych nowotworów i brak danych prospektywnych, wyniki dostarczają cennych dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej wspierających potencjalną rolę pembrolizumabu w tych słabo zbadanych populacjach.

Czy pembrolizumab powinien być rozważany w rzadkich lokalizacjach SCCHN?

To pierwsze wieloośrodkowe badanie retrospektywne wykazuje porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo pembrolizumabu u pacjentów z nowotworami w lokalizacjach wykluczonych z badania KEYNOTE-048 w porównaniu z lokalizacjami włączonymi. Brak statystycznie istotnych różnic w medianie całkowitego przeżycia, przeżycia wolnego od progresji oraz częstości działań niepożądanych związanych z immunoterapią sugeruje, że pembrolizumab może stanowić wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z rzadkimi anatomicznymi lokalizacjami SCCHN.

Wyniki te mają szczególne znaczenie dla nowotworów zatok przynosowych, nosogardzieli, ucha zewnętrznego oraz gruczołów ślinowych, gdzie standardowe opcje leczenia pozostają ograniczone. Chociaż retrospektywny charakter badania i niewielka liczebność podgrup wymagają ostrożnej interpretacji, dane te wypełniają istotną lukę w dowodach klinicznych i mogą wspierać decyzje terapeutyczne w codziennej praktyce onkologicznej.

Przyszłe badania prospektywne lub analizy połączone będą niezbędne do walidacji tych obserwacji. Integracja profilowania molekularnego, analizy mikrośrodowiska immunologicznego oraz rzeczywistych wzorców leczenia może pomóc zidentyfikować podgrupy pacjentów, które odniosą największą korzyść z pembrolizumabu, umożliwiając bardziej spersonalizowane strategie terapeutyczne w rzadkich nowotworach głowy i szyi.