Pembrolizumab w raku nerki: dane z praktyki klinicznej ARON-1

Czy znamy epidemiologię i standardy leczenia RCC?

W ostatnich latach zaobserwowano znaczący wzrost zachorowalności na raka nerki. W 2020 roku odnotowano około 430 000 nowych przypadków oraz 180 000 zgonów z powodu tej choroby. Rak komórkowy nerki (RCC) stanowi heterogenną grupę nowotworów, wśród których rak jasnokomórkowy (ccRCC) odpowiada za około 80% przypadków, natomiast pozostałe 20% klasyfikuje się jako rak niejasnokomórkowy (nccRCC), obejmujący różnorodne podtypy histologiczne o specyficznych cechach molekularnych i zmianach cytogenetycznych.

Standardem postępowania w zlokalizowanym RCC pozostaje leczenie chirurgiczne, oparte na radykalnej lub częściowej nefrektomii, niezależnie od podtypu histologicznego. Jednakże, mimo resekcji chirurgicznej, zlokalizowany ccRCC charakteryzuje się określonymi czynnikami ryzyka wiążącymi się z 5-letnim odsetkiem nawrotów sięgającym nawet 68%. Wyższe ryzyko nawrotu związane jest z cechami takimi jak: stopień zaawansowania guza T2 z jąderkowym stopniem złośliwości 4, stopień zaawansowania guza ≥ T3, obecność odróżnicowania sarkomatoidalnego, zajęcie regionalnych węzłów chłonnych lub choroba oligometastatyczna w momencie radykalnej nefrektomii, z metastazektomią lub bez. Opracowano i zwalidowano kilka skal, które pomagają klinicystom identyfikować guzy o wysokim ryzyku nawrotu, kwalifikujące się do leczenia adjuwantowego.

Jak immunoterapia zmienia oblicze leczenia ccRCC?

W ostatniej dekadzie nastąpiła znacząca rewolucja w leczeniu ccRCC związana z wprowadzeniem immunoterapii opartej na inhibitorach punktów kontrolnych (ICIs). Korzyści terapeutyczne immunoterapii okazały się nie być ściśle ograniczone do pacjentów z chorobą przerzutową, ale obejmują również wyselekcjonowanych pacjentów ze zlokalizowanym i miejscowo zaawansowanym ccRCC.

W poprzedniej erze inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKIs) skierowanych przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), strategie adjuwantowe wykorzystujące te leki nie wykazały korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z wyższym ryzykiem nawrotu w badaniach klinicznych, co uniemożliwiło ich skuteczne zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej. Przełom w okołooperacyjnym leczeniu zlokalizowanego ccRCC nastąpił wraz z publikacją wyników badania III fazy KEYNOTE-564. Zastosowanie pembrolizumabu, przeciwciała anty-PD-1, jako adjuwantowej strategii leczenia po radykalnej operacji wykazało zarówno statystycznie istotną, jak i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie przeżycia wolnego od choroby (DFS), a także skromną, ale znaczącą korzyść w zakresie całkowitego przeżycia (OS) w porównaniu z placebo u pacjentów z ccRCC o wyższym ryzykiem nawrotu.

Z drugiej strony, inne randomizowane badania oceniające okołooperacyjne lub adjuwantowe leczenie oparte na ICIs nie wykazały dotychczas znaczącej poprawy wyników przeżycia. Ta zmienność wyników między badaniami może być związana z różnicami w czasie trwania terapii, kryteriach kwalifikacji pacjentów lub różnych typach zastosowanych ICIs (anty-PD-1 lub anty-PD-L1). Dodatkowo, brak wiarygodnych biomarkerów predykcyjnych znacząco utrudnia możliwość wyboru pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyść z tego podejścia terapeutycznego.

Podczas gdy wstępna zaplanowana analiza wykazała bardziej wyraźną korzyść DFS u pacjentów M1 NED, najnowsza analiza wyników przeżycia podkreśla największą korzyść OS u pacjentów z ccRCC o pośrednim do wysokiego ryzyka, którzy reprezentują potencjalnie szeroką i heterogenną populację. W związku z tym identyfikacja jak największej liczby pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą największą korzyść z adjuwantowego pembrolizumabu, jest obecnie kluczowa, a dane z rzeczywistej praktyki klinicznej mogą odegrać krytyczną rolę w zaspokojeniu tych potrzeb i dostarczeniu cennych informacji.

Co nowego w projekcie ARON-1?

ARON-1 (NCT05287464) to globalny projekt analizujący dane z rzeczywistej praktyki klinicznej pacjentów z RCC z wielu ośrodków na całym świecie. W ramach inicjatywy ARON-1 przeprowadzono wieloośrodkową retrospektywną analizę wyników leczenia u pacjentów z resekcyjnym ccRCC o wyższym ryzyku nawrotu, którzy otrzymali adjuwantowy pembrolizumab. Analiza obejmowała dane z 40 ośrodków w 12 krajach.

Do retrospektywnej analizy włączono pacjentów w wieku 18 lat i starszych, u których histologicznie potwierdzono rozpoznanie ccRCC, którzy otrzymali adjuwantowy pembrolizumab ze względu na zwiększone ryzyko nawrotu. Dane zebrano od osób leczonych między 1 grudnia 2021 r. a 1 grudnia 2024 r. w 40 ośrodkach medycznych w 12 krajach. Adjuwantowa terapia pembrolizumabem była kontynuowana do nawrotu choroby i maksymalnie do 17 cykli, rozwoju nietolerowanych działań niepożądanych lub zgonu pacjenta. Badania obrazowe, w tym tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) z kontrastem, były wykonywane co 8-12 tygodni zgodnie z lokalnymi protokołami. Rutynowe badania fizykalne i laboratoryjne przeprowadzano co 3-6 tygodni, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Dane do tego badania zebrano retrospektywnie z dokumentacji pacjentów (elektronicznej lub papierowej), uwzględniając zmienne takie jak wiek, płeć, rodzaj nefrektomii, rodzaj i czas nawrotu, działania niepożądane związane z leczeniem, wyniki skuteczności oraz kolejne leczenie po terapii adjuwantowej. Pacjenci bez odpowiednich danych do oceny guza lub utraceni z obserwacji zostali wykluczeni z analizy. Kategoria ryzyka choroby była zgodna z kryteriami z badania KEYNOTE-564.

Głównym punktem końcowym tego badania ARON-1 była ocena rzeczywistego przeżycia wolnego od choroby (DFS), definiowanego jako czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszego udokumentowanego miejscowego lub odległego nawrotu adjuwantowego pembrolizumabu u pacjentów z ccRCC. Drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS), definiowane jako czas od rozpoczęcia pembrolizumabu do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo i tolerancję, DFS według cech kliniczno-patologicznych, miejscowe DFS (L-DFS), definiowane jako czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszego udokumentowanego miejscowego nawrotu oraz odległe DFS (D-DFS), jako czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszego udokumentowanego odległego nawrotu.

Pacjenci, u których nie wystąpił nawrót lub zostali utraceni z obserwacji w momencie analizy, byli cenzorowani na podstawie ich najnowszych danych z obserwacji. Ciężkie zdarzenia niepożądane (SAEs) definiowano zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.

Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania MedCalc (wersja 19.6.4). Do oszacowania OS i DFS wykorzystano metody Kaplana-Meiera, a 95% przedziały ufności (95% CI) obliczono za pomocą metody Rothmana. Do porównania rozkładów przeżycia zastosowano test log-rank. Modele proporcjonalnego hazardu Coxa, wykorzystujące reszty Schoenfelda, zastosowano w oparciu o istotność jednowymiarową do oceny wielowymiarowego wpływu na przeżycie pacjentów, dostarczając współczynników hazardu (HR) i 95% przedziałów ufności (CI), w tym zmiennych klinicznych i patologicznych związanych z wynikami pacjentów: płeć, wiek ≥ 65 lat (zgodnie z punktem odcięcia KEYNOTE-564), rodzaj podejścia chirurgicznego (częściowa vs. radykalna nefrektomia), odróżnicowanie sarkomatoidalne i kategoria ryzyka choroby zgodnie z kryteriami z badania KEYNOTE-564. Do porównań parami zmiennych kategorycznych wykorzystano dokładny test Fishera, a testy chi-kwadrat zastosowano do wielu porównań kategorycznych. Wartość p < 0,05 uznano za statystycznie istotną, a wszystkie wartości p były dwustronne.

Zgoda etyczna na badanie ARON-1 została uzyskana od Komisji Etycznej Regionu Marche (2021-492) oraz Komisji Etycznych wszystkich uczestniczących ośrodków, zgodnie z odpowiednimi przepisami w każdym kraju. Badanie przestrzegało wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i międzynarodowych standardów etycznych dla badań biomedycznych. Wszystkie protokoły były zgodne z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej dotyczącej badań z udziałem ludzi.

Jakie wyniki osiągnięto w analizie skuteczności i bezpieczeństwa?

Do zbioru danych ARON-1 włączono 311 pacjentów leczonych adjuwantowym pembrolizumabem. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres 25-85 lat), 74% pacjentów stanowili mężczyźni, a 51% pacjentów było leczonych w Europie. Nefrektomia była częściowa w 5% i radykalna w 95% przypadków: 257 pacjentów (83%) miało stadium T3 w momencie diagnozy. Stopień jądrowy guza był G4 u 84 pacjentów (27%), przy czym 17% przypadków wykazywało odróżnicowanie sarkomatoidalne. U pięciu procent pacjentów stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych (N1) w momencie diagnozy, podczas gdy 11% było wolnych od choroby po nefrektomii i metastazektomii (M1 NED).

Mediana obserwacji wynosiła 15,4 miesiąca (95%CI 11,2-18,8). Mediana OS nie została osiągnięta (NR), przy wskaźniku 1-rocznego OS wynoszącym 99% i 2-letniego OS wynoszącym 95%. Mediana DFS również nie została osiągnięta, przy wskaźnikach 6-miesięcznego, 1-rocznego, 18-miesięcznego i 2-letniego DFS wynoszących odpowiednio 90%, 80%, 75% i 69%. U 61 pacjentów (20%) wystąpił nawrót podczas lub po adjuwantowej terapii pembrolizumabem, w tym 5 wyłącznie miejscowych nawrotów (2%), 48 wyłącznie odległych nawrotów (15%) oraz 8 jednoczesnych miejscowych i odległych nawrotów (3%).

Mediana DFS była zmniejszona u pacjentów w wieku < 65 lat (NR vs NR, HR 2,14, 95%CI 1,26-3,63, p = 0,005), podczas gdy nie stwierdzono istotnych różnic między mężczyznami a kobietami (NR vs NR, HR 0,92, 95%CI 0,51-1,65, p = 0,772). Mediana DFS nie została osiągnięta u pacjentów w stadium węzłowym N0 i wynosiła 11,2 miesiąca (95%CI 5,4-12,8) w podgrupie N1 (HR 5,42, 95%CI 1,72-17,1, p = 0,004). Mediana DFS była również znacząco obniżona u pacjentów z odróżnicowaniem sarkomatoidalnym (21,5 miesiąca, 95%CI 17,1-25,8 vs NR, HR 2,54 1,29-4,98, p = 0,007).

Przy stratyfikacji pacjentów według kategorii ryzyka choroby, mediana DFS nie została osiągnięta u pacjentów M0 o pośrednim do wysokiego ryzyka, M0 o wysokim ryzyku i M1 NED (p = 0,316), z 1-rocznym wskaźnikiem DFS wynoszącym 83%, 73% i 70% oraz 2-letnim wskaźnikiem DFS wynoszącym 71%, 60% i 56% w trzech podgrupach. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zakresie mediany DFS między pacjentami, którzy przeszli radykalną lub częściową nefrektomię (NR vs NR, HR 2,08, 95%CI 0,55-7,48, p = 0,284).

L-DFS wynosiło 5,4 miesiąca (95%CI 3,0-31,0), przy czym u 65% pacjentów nawrót wystąpił w ciągu 6 miesięcy, u 20% między 6 miesiącami a 1 rokiem, a u 15% po upływie 1 roku. D-DFS wynosiło 6,7 miesiąca (95%CI 5,2-31,0), przy czym u 41% pacjentów nawrót wystąpił w ciągu 6 miesięcy, u 36% między 6 miesiącami a 1 rokiem, a u 23% po upływie 1 roku.

Odróżnicowanie sarkomatoidalne było jedynym czynnikiem istotnie związanym z OS w analizie jednowymiarowej. Ponadto, wiek < 65 lat i odróżnicowanie sarkomatoidalne były istotnie skorelowane z DFS zarówno w analizie jedno-, jak i wielowymiarowej.

Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów (19%) zgłosiło ciężkie zdarzenia niepożądane (SAEs), rejestrując 1 SAE u 47 pacjentów (14%) i > 1 SAE u 12 pacjentów (4%). Sześćdziesięciu jeden pacjentów przerwało terapię pembrolizumabem, z czego 59 (19%) przerwało z powodu SAEs, 1 (< 1%) z powodu ciąży i 1 z powodów osobistych (< 1%). Najczęstszymi SAEs były zapalenie jelita grubego (4%), hipertransaminazemia (4%) i zapalenie nerek (3%). Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie mediany DFS między pacjentami, którzy przerwali pembrolizumab, a osobami, które nie przerwały leczenia (NR vs NR, HR 0,77, 95%CI 0,41-1,43, p = 0,407).

Czy wyniki ARON-1 odzwierciedlają dane KEYNOTE-564?

Wraz z rosnącą liczbą badań klinicznych nad nowymi strategiami terapeutycznymi w RCC, równolegle wzrasta liczba raportów klinicznych omawiających wiele opcji adjuwantowych w chorobie zlokalizowanej/miejscowo zaawansowanej. W poprzedniej erze TKI, żadne badanie nie wykazało jednoznacznej roli terapii celowanej jako strategii adjuwantowej u pacjentów z resekcyjnym ccRCC, z wyjątkiem badania S-TRAC, które wykazało skromną korzyść w zakresie DFS przy stosowaniu sunitynibu, ale związaną z wysokim wskaźnikiem toksyczności i bez statystycznie istotnej korzyści w zakresie OS.

Ostatnio przełom nastąpił wraz z publikacją wyników kluczowego badania KEYNOTE-564. Faktycznie, pembrolizumab jest jedynym ICI, który wykazał statystycznie istotną korzyść zarówno w zakresie DFS, jak i OS jako terapia adjuwantowa w ccRCC, podczas gdy inne środki immunoterapeutyczne nie osiągnęły takich samych wyników. Niemniej jednak, dane z rzeczywistej praktyki klinicznej są potrzebne do dalszej oceny roli pembrolizumabu w tym kontekście, szczególnie biorąc pod uwagę, że inne podejścia immunoterapeutyczne nie powiodły się w tym samym kontekście.

Według naszej wiedzy, obecna analiza ARON-1 reprezentuje jedną z największych kohort oceniających skuteczność i bezpieczeństwo adjuwantowego pembrolizumabu w ccRCC, w populacji wieloośrodkowej i międzynarodowej. Znaczna wielkość próby pozwala na kompleksową ocenę wyników leczenia na dużą skalę, dostarczając cennych informacji na temat jego rzeczywistej skuteczności.

Populacja włączona do naszego zbioru danych jest w większości podobna do tej włączonej do KEYNOTE-564, choć w naszym badaniu 14 pacjentów (5%) miało chorobę w stadium T1, która nie była włączona do badania III fazy, a odsetek M1 NED i odróżnicowania sarkomatoidalnego był wyższy (odpowiednio 11% i 17% w naszej serii przypadków oraz 5,8% i 10,5% w badaniu KEYNOTE-564).

Jakie czynniki wpływają na ryzyko nawrotu w RCC?

Nasze ustalenia są zgodne z korzyścią w zakresie przeżycia obserwowaną w kluczowym badaniu KEYNOTE-564, z znaczącymi wskaźnikami 1-rocznego i 2-letniego OS (odpowiednio 99% i 95%) oraz obiecującymi wskaźnikami DFS (90% po 6 miesiącach, 80% po 1 roku i 69% po 2 latach). Mimo krótszej mediany obserwacji w porównaniu do kluczowego badania (15,4 miesiąca), wyniki te wydają się potwierdzać skuteczność pembrolizumabu w zapobieganiu nawrotom choroby w różnych kategoriach ryzyka. W naszym zbiorze danych, 2-letni wskaźnik DFS wynosił 69%, nieco niższy niż raportowany w KEYNOTE-564 (77,3%), prawdopodobnie związany z rzeczywistym charakterem naszej analizy i wyższym odsetkiem M1 NED i odróżnicowania sarkomatoidalnego, które są związane z gorszym rokowaniem.

Nasze badanie wykazało nawrót choroby u 20% pacjentów z naszej kohorty, głównie w odległych miejscach. Pogorszone DFS obserwowane u pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych (N1) i cechami sarkomatoidalnymi jest zgodne z wcześniejszymi badaniami sugerującymi, że cechy te są złymi czynnikami prognostycznymi. W szczególności, pacjenci z odróżnicowaniem sarkomatoidalnym charakteryzowali się znacznie zmniejszoną medianą DFS (21,5 miesiąca vs. NR, HR 2,54, p = 0,007), podczas gdy pacjenci z chorobą N1 mieli medianę DFS wynoszącą 11,2 miesiąca.

Co ciekawe, młodsi pacjenci (< 65 lat) mieli znacząco gorsze DFS w porównaniu do starszych pacjentów (p = 0,005). Chociaż to ustalenie wymaga dalszych badań, może ono odzwierciedlać podstawowe różnice biologiczne w zachowaniu guza lub odpowiedzi na leczenie między grupami wiekowymi. Co godne uwagi, w badaniu KEYNOTE-564 korzyść z pembrolizumabu w analizie podgrup pacjentów w wieku < 65 lat była wyższa (HR dla OS 0,51, 95% CI 0,31-0,83). Wiek i przeżycie wolne od choroby (DFS) w raku nerkowokomórkowym (RCC) to złożona relacja z niespójnymi ustaleniami w różnych badaniach; niektóre sugerują, że wiek, szczególnie dla młodszych pacjentów lub specyficznego punktu odcięcia, jak 60 lat, może być czynnikiem ryzyka krótszego DFS, podczas gdy inne nie znajdują istotnego związku, szczególnie w niektórych podtypach RCC, jak translokacyjny RCC.

U 11% pacjentów w naszej kohorcie wystąpił nawrót płucny, u 5% nawrót kostny, a u około 5% rozwinęły się przerzuty do gruczołów dokrewnych, podczas gdy znacznie rzadziej wydawały się występować przerzuty do wątroby i mózgu u pacjentów, u których wystąpił nawrót po adjuwantowym pembrolizumabie. W niektórych badaniach wykazano, że pacjenci z RCC, u których wystąpił nawrót podczas adjuwantowej immunoterapii lub w ciągu trzech miesięcy od zakończenia leczenia opartego na ICI, mieli znacznie wyższą częstość występowania przerzutów do kości. Przerzuty do kości w RCC są zwykle związane z gorszymi wynikami przeżycia i są wzbogacone w angiogennych/stromalnych podgrupach molekularnych, co może przyczyniać się do mikrośrodowiska guza opornego na ICI.

Czy profil bezpieczeństwa pembrolizumabu jest doskonale zarządzany?

Ponadto, RCC wykazuje specyficzny dla miejsca tropizm przerzutowy, i nadal nie wiadomo, czy adjuwantowa terapia oparta na ICI wpływa na wzorce progresji i preferencje co do miejsca przerzutów. Dodatkowo, około 5% pacjentów z nawrotem w naszej kohorcie rozwinęło chorobę w miejscach tradycyjnie związanych z korzystnym rokowaniem, takich jak nadnercza, tarczyca i trzustka. Wiele badań wykazało, że te przerzuty do gruczołów dokrewnych charakteryzowały się wyższą ekspresją genów zaangażowanych w szlak angiogenezy, co koreluje z potencjalnie zwiększoną wrażliwością na inhibitory VEGF TKI.

Jeśli chodzi o profil bezpieczeństwa, pembrolizumab był ogólnie dobrze tolerowany w naszej kohorcie, z SAEs występującymi u 19% wszystkich pacjentów, głównie w postaci zapalenia jelita grubego związanego z układem immunologicznym (4%), zapalenia wątroby (4%) i zapalenia nerek (3%). Te wyniki bezpieczeństwa są zgodne z wcześniejszymi danymi z badań klinicznych i podkreślają możliwy do zarządzania profil toksyczności pembrolizumabu w rzeczywistym otoczeniu. Co godne uwagi, przerwanie leczenia z powodu SAEs nie miało istotnego wpływu na DFS (p = 0,407), co sugeruje, że wczesne przerwanie terapii adjuwantowej niekoniecznie kompromituje kontrolę choroby, prawdopodobnie ze względu na dobrze znane przedłużone efekty ICIs.

Czy nowe biomarkery otwierają drogę do lepszej personalizacji terapii?

Nasze badanie dostarcza dalszych dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej wspierających stosowanie adjuwantowego pembrolizumabu u pacjentów ze zlokalizowanym/miejscowo zaawansowanym ccRCC o pośrednim-wysokim lub wysokim ryzyku nawrotu, wzmacniając jego rolę jako jedynego ICI z udowodnionymi korzyściami w zakresie DFS i OS w tym kontekście. Niemniej jednak, podgrupa pacjentów pozostaje w wysokim ryzyku nawrotu, podkreślając potrzebę ulepszonych strategii wyboru pacjentów. Identyfikacja nowych biomarkerów może pomóc w doprecyzowaniu decyzji dotyczących leczenia. Potrzebne są dalsze badania w celu optymalizacji podejść terapeutycznych i oceny długoterminowych wyników.

Do tej pory nasze badanie reprezentuje największe badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej na temat adjuwantowego leczenia raka nerkowokomórkowego pembrolizumabem. Niedawno Mattigk A i wsp. przedstawili retrospektywne dane z wieloinstytucjonalnej kohorty 52 pacjentów, w której wskaźniki nawrotów w grupie M1 NED pozostawały wysokie i występowały wcześniej w porównaniu do KEYNOTE-564. Dodatkowo, na Sympozjum ASCO dotyczącym Nowotworów Układu Moczowo-Płciowego 2025, Uzzo R i wsp. przedstawili analizę z rzeczywistej praktyki klinicznej 178 pacjentów z niemetastatycznym zlokalizowanym RCC, którzy przeszli nefrektomię, z których 118 otrzymało adjuwantowe leczenie pembrolizumabem. Dane były zgodne z danymi z KEYNOTE-564 i podobne do naszej kohorty.

Obecne badanie jest ograniczone przez swój retrospektywny charakter i stosunkowo krótki okres obserwacji, co może niedoszacowywać długoterminowe wskaźniki nawrotów. Dodatkowo, należy wziąć pod uwagę potencjalne błędy selekcji nieodłączne dla zbiorów danych z rzeczywistej praktyki klinicznej. Niemniej jednak, duża wielkość próby i wieloośrodkowy charakter naszej analizy wzmacniają ważność naszych ustaleń.

Ta analiza z rzeczywistej praktyki klinicznej wspiera skuteczność i bezpieczeństwo adjuwantowego pembrolizumabu w resekcyjnym ccRCC o pośrednim-wysokim lub wysokim ryzyku nawrotu, wzmacniając jego rolę jako jedynego ICI z udowodnionymi korzyściami w zakresie DFS i OS w tym kontekście. Mimo jego skuteczności, podgrupa pacjentów pozostaje w wysokim ryzyku nawrotu, podkreślając potrzebę ulepszonych strategii wyboru pacjentów. Identyfikacja nowych biomarkerów może pomóc w doprecyzowaniu decyzji dotyczących leczenia. Potrzebne są dalsze badania w celu optymalizacji podejść terapeutycznych i oceny długoterminowych wyników.

Podsumowanie

Analiza ARON-1 obejmująca 311 pacjentów z 40 ośrodków w 12 krajach potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo adjuwantowego pembrolizumabu w leczeniu jasnokomórkowego raka nerki po resekcji chirurgicznej. Badanie wykazało obiecujące wskaźniki przeżycia – 1-roczne przeżycie całkowite osiągnęło 99 procent, a 2-letnie 95 procent, podczas gdy wskaźniki przeżycia wolnego od choroby wyniosły odpowiednio 80 i 69 procent. Nawrót choroby wystąpił u 20 procent pacjentów, głównie w postaci przerzutów odległych. Kluczowe czynniki ryzyka nawrotu obejmują wiek poniżej 65 lat, zajęcie węzłów chłonnych oraz obecność odróżnicowania sarkomatoidalnego – u tych pacjentów mediana przeżycia wolnego od choroby była istotnie krótsza. Profil bezpieczeństwa pembrolizumabu okazał się akceptowalny – ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 19 procent pacjentów, najczęściej w postaci zapalenia jelita grubego, wątroby i nerek. Co istotne, przerwanie terapii z powodu działań niepożądanych nie wpłynęło negatywnie na kontrolę choroby. Wyniki ARON-1 są zgodne z danymi z badania KEYNOTE-564, choć wskaźniki przeżycia wolnego od choroby były nieco niższe, prawdopodobnie ze względu na wyższy odsetek pacjentów z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi w rzeczywistej praktyce klinicznej. Badanie potwierdza rolę pembrolizumabu jako jedynego inhibitora punktów kontrolnych z udowodnionymi korzyściami zarówno w zakresie przeżycia wolnego od choroby, jak i przeżycia całkowitego w leczeniu adjuwantowym raka nerki. Mimo skuteczności terapii, część pacjentów pozostaje w wysokim ryzyku nawrotu, co podkreśla potrzebę identyfikacji biomarkerów predykcyjnych umożliwiających lepszą selekcję chorych do leczenia adjuwantowego oraz opracowania nowych strategii terapeutycznych dla populacji wysokiego ryzyka.