Nowy standard leczenia raka urotelialnego: przełomowe wyniki badania EV-302

Jak EV-302 zmienia standardy leczenia la/mUC?

Badanie EV-302 było otwartym, randomizowanym badaniem klinicznym III fazy, które porównywało skuteczność kombinacji enfurtumab wedotin (EV) z pembrolizumabem (P) wobec standardowej chemioterapii opartej na platynie u pacjentów z nieleczonym wcześniej, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (la/mUC).

Do badania włączono 886 pacjentów, których randomizowano w stosunku 1:1 do ramienia EV+P (n=442) lub chemioterapii (n=444). Pacjenci byli stratyfikowani według kwalifikacji do leczenia cisplatyną (kwalifikujący się/niekwalifikujący się), ekspresji PD-L1 (wysokiej/niskiej) oraz obecności lub braku przerzutów do wątroby. W ramieniu chemioterapii pacjenci kwalifikujący się do cisplatyny otrzymywali gemcytabinę z cisplatyną, natomiast niekwalifikujący się – gemcytabinę z karboplatyną. Mediana czasu obserwacji wyniosła 17,2 miesiąca (zakres 0,07-37,16) dla całej populacji ITT.

Co wyróżnia terapię EV+P?

Enfortumab vedotin jest koniugatem przeciwciało-lek składającym się z humanizowanego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko Nectin-4, połączonego z monometyloaurystatyną E (czynnikiem zaburzającym mikrotubule) za pomocą łącznika mc-vc ulegającego rozszczepieniu przez proteazy. Pembrolizumab jest inhibitorem receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-1). Oba leki wykazały skuteczność jako monoterapie u pacjentów z la/mUC.

Wcześniejsza analiza pierwotna badania EV-302 wykazała, że leczenie EV+P znacząco poprawiło przeżycie wolne od progresji (PFS) (mediana 12,5 vs 6,3 miesiąca; HR 0,45; p<0,001), przeżycie całkowite (OS) (mediana 31,5 vs 16,1 miesiąca; HR 0,47; p<0,001) oraz odsetek potwierdzonej odpowiedzi ogólnej (67,7% vs 44,4%; p<0,001) w porównaniu z chemioterapią. Te przełomowe wyniki doprowadziły do zatwierdzenia EV+P w leczeniu la/mUC w wielu krajach, a terapia ta stała się nowym standardem leczenia pierwszej linii w tej chorobie.

W podgrupie pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny (n=478), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 70,8% dla EV+P i 53,0% dla chemioterapii (różnica bezwzględna 17,8%). Wśród niekwalifikujących się do cisplatyny (n=408), ORR wyniósł 63,9% dla EV+P i 34,9% dla chemioterapii (różnica bezwzględna 29,0%). Całkowitą odpowiedź osiągnęło 32,5% pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny leczonych EV+P wobec 15,5% leczonych chemioterapią, natomiast wśród niekwalifikujących się do cisplatyny odpowiednio 24,7% i 9,1%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 2,1 miesiąca zarówno dla EV+P jak i chemioterapii w obu podgrupach. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) w grupie kwalifikującej się do cisplatyny nie została osiągnięta (NE) dla EV+P i wyniosła 8,3 miesiąca dla chemioterapii, natomiast w grupie niekwalifikującej się odpowiednio NE i 6,6 miesiąca.

W podgrupie pacjentów z przerzutami do wątroby (n=199), mediana PFS wyniosła 8,2 miesiąca dla EV+P i 6,0 miesięcy dla chemioterapii (HR 0,53), a mediana OS odpowiednio 19,1 i 10,1 miesiąca (HR 0,47). Wśród pacjentów bez przerzutów do wątroby (n=687), mediana PFS wyniosła 16,4 miesiąca dla EV+P i 6,4 miesiąca dla chemioterapii (HR 0,43), a mediana OS nie została osiągnięta dla EV+P i wyniosła 17,9 miesiąca dla chemioterapii (HR 0,47). ORR u pacjentów z przerzutami do wątroby wyniósł 60,0% dla EV+P i 41,4% dla chemioterapii (różnica bezwzględna 18,6%), natomiast u pacjentów bez przerzutów do wątroby odpowiednio 70,0% i 45,3% (różnica bezwzględna 24,7%). Mediana DOR u pacjentów z przerzutami do wątroby wyniosła 12,9 miesiąca dla EV+P i 5,0 miesięcy dla chemioterapii, a u pacjentów bez przerzutów do wątroby odpowiednio NE i 8,3 miesiąca.

W analizie według lokalizacji przerzutów, wśród pacjentów z chorobą ograniczoną do węzłów chłonnych (n=207), mediana PFS nie została osiągnięta dla EV+P i wyniosła 8,3 miesiąca dla chemioterapii (HR 0,40), a mediana OS nie została osiągnięta dla EV+P i wyniosła 27,5 miesiąca dla chemioterapii (HR 0,46). ORR w tej podgrupie wyniósł 77,5% dla EV+P i 53,4% dla chemioterapii (różnica bezwzględna 24,1%). Mediana DOR nie została osiągnięta dla EV+P i wyniosła 12,5 miesiąca dla chemioterapii. U pacjentów z przerzutami trzewnymi (n=636), mediana PFS wyniosła 10,4 miesiąca dla EV+P i 6,2 miesiąca dla chemioterapii (HR 0,45), a mediana OS odpowiednio 25,6 i 13,6 miesiąca (HR 0,47). ORR w tej podgrupie wyniósł 64,1% dla EV+P i 39,6% dla chemioterapii (różnica bezwzględna 24,5%). Mediana DOR wyniosła 20,2 miesiąca dla EV+P i 6,1 miesiąca dla chemioterapii.

Profil bezpieczeństwa był spójny we wszystkich podgrupach. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAEs) wystąpiły u 95,9-97,9% pacjentów w ramieniu EV+P i 94,1-96,9% pacjentów w ramieniu chemioterapii. TRAEs stopnia ≥3 wystąpiły u 53,9-58,4% pacjentów leczonych EV+P i 62,7-77,1% pacjentów leczonych chemioterapią. Poważne TRAEs raportowano u 25,5-32,3% pacjentów w ramieniu EV+P i 16,7-22,0% pacjentów w ramieniu chemioterapii. TRAEs prowadzące do przerwania podawania EV wystąpiły u 26,4-44,7% pacjentów, a TRAEs prowadzące do przerwania pembrolizumabu u 19,2-30,1% pacjentów we wszystkich podgrupach.

Jak interpretować wyniki analizy podgrup?

Przedstawiona analiza podgrup badania EV-302 potwierdziła korzyść ze stosowania EV+P w porównaniu z chemioterapią we wszystkich predefiniowanych podgrupach, co jest spójne z wynikami w populacji ITT. Szczególnie istotne jest wykazanie korzyści u pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny (stanowiących około połowę chorych z la/mUC) oraz u pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy historycznie mają gorsze rokowanie. Wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) rekomendują obecnie EV+P jako preferowany schemat leczenia la/mUC, niezależnie od kwalifikacji do cisplatyny.

Obiecujące długoterminowe wyniki EV+P wykazano w badaniu EV-103 (kohorta A), gdzie szacowany wskaźnik 5-letniego przeżycia wyniósł 41,5% u pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny z wcześniej nieleczonym la/mUC.

Ograniczeniami analizy są małe liczebności niektórych podgrup oraz eksploracyjny charakter analiz, który nie był zaprojektowany do wykrywania różnic między ramionami leczenia w obrębie każdej podgrupy. Dłuższa obserwacja jest niezbędna do pełnego zrozumienia długoterminowych wyników skuteczności tego schematu leczenia.

Podsumowując, przedstawiona analiza potwierdza, że EV+P stanowi nowy standard leczenia pierwszej linii u pacjentów z nieleczonym wcześniej la/mUC, niezależnie od kwalifikacji do cisplatyny, obecności przerzutów do wątroby czy lokalizacji przerzutów. Dłuższa obserwacja z badania EV-302 dostarczy cennych dodatkowych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa EV+P w dłuższym horyzoncie czasowym.

Podsumowanie

Badanie EV-302 wykazało przełomowe rezultaty w leczeniu zaawansowanego raka urotelialnego, porównując skuteczność kombinacji enfurtumab wedotin z pembrolizumabem (EV+P) względem standardowej chemioterapii opartej na platynie. W badaniu obejmującym 886 pacjentów, terapia EV+P znacząco przewyższyła chemioterapię pod względem kluczowych parametrów: wydłużyła medianę przeżycia całkowitego (31,5 vs 16,1 miesiąca) oraz przeżycia wolnego od progresji (12,5 vs 6,3 miesiąca). Skuteczność terapii potwierdzono we wszystkich analizowanych podgrupach, włączając pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny oraz z przerzutami do wątroby. Profil bezpieczeństwa był akceptowalny, z porównywalną częstością zdarzeń niepożądanych w obu ramionach badania. Na podstawie tych wyników, EV+P stał się nowym standardem leczenia pierwszej linii w zaawansowanym raku urotelialnym.