Czy GBM nadal stanowi wyzwanie w onkologii?
Glioblastoma (GBM) pozostaje jednym z najbardziej agresywnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, stanowiąc około 15% wszystkich guzów CNS i aż 48% złośliwych nowotworów CNS. Standardowe leczenie pierwszej linii obejmuje resekcję chirurgiczną (gdy możliwa), a następnie radioterapię z jednoczesną i/lub sekwencyjną chemioterapią temozolomidem, czasem z dodatkowym zastosowaniem pól elektromagnetycznych (tumor-treating fields). Mimo tych interwencji, rokowanie pacjentów z GBM pozostaje niekorzystne – mediana przeżycia całkowitego wynosi zaledwie 14,6 miesiąca, a 5-letnie przeżycie osiąga jedynie 7-10% chorych.
W kontekście wysokiego niezaspokojonego zapotrzebowania na skuteczne metody leczenia nawrotowego GBM, szczególne zainteresowanie budzą strategie immunoterapeutyczne. Badania wykazały, że około 61% guzów GBM wykazuje ekspresję ligandu receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1) na poziomie ≥1%, przy czym 5% z nich ma wysoką ekspresję (≥50% komórek PD-L1-dodatnich). Ekspresja PD-L1 koreluje negatywnie z przeżyciem całkowitym pacjentów z GBM, co sugeruje potencjalne korzyści z zastosowania inhibitorów punktów kontrolnych.
Wcześniejsze badania fazy 3 oceniające przeciwciało anty-PD-1 nivolumab w monoterapii u pacjentów z pierwszym nawrotem GBM oraz w skojarzeniu z radioterapią w nowo zdiagnozowanym GBM nie wykazały poprawy w porównaniu z obecnymi standardowymi terapiami, choć wskazywały na potencjalną aktywność przeciwnowotworową. Na przykład, mediana OS była porównywalna dla monoterapii nivolumabem w stosunku do monoterapii bevacizumabem (9,8 vs 10,0 miesięcy) w nawrotowym GBM. Inhibitor PD-1, pembrolizumab, wykazał obiecującą aktywność przeciwnowotworową w PD-L1-dodatnim nawrotowym GBM w badaniu fazy 1b KEYNOTE-028, gdzie u dwóch z 26 uczestników (8%) uzyskano częściową odpowiedź, w tym u jednego z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym 22,8 miesiąca.
GBM klasyfikowany jest jako guz “zimny” immunologicznie ze względu na niską infiltrację limfocytami, co stanowi wyzwanie dla skuteczności monoterapii inhibitorami punktów kontrolnych. Strategie zwiększające napływ limfocytów do mikrośrodowiska guza oraz normalizujące unaczynienie mogą wzmacniać efekt immunoterapii. Przeciwciało monoklonalne anty-VEGF, bevacizumab, wykazało skuteczność jako monoterapia w nawrotowym GBM. Badano je również w skojarzeniu z różnymi terapiami systemowymi, w tym temozolomidem, lomustyną i irynotekanem, w nowo zdiagnozowanym GBM lub nawrotowym GBM, z mieszanymi wynikami. Badania w kilku typach nowotworów sugerują, że połączenie przeciwciała anty-PD-(L)1 z lekiem ukierunkowanym na szlak VEGF może zwiększać aktywność przeciwnowotworową.
Kluczowe informacje o GBM i badaniu LEAP-005:
- GBM stanowi 15% wszystkich guzów CNS i 48% złośliwych nowotworów CNS
- Mediana przeżycia całkowitego wynosi tylko 14,6 miesiąca
- W badaniu LEAP-005 testowano kombinację:
– Lenvatinib (20 mg dziennie, doustnie)
– Pembrolizumab (200 mg co 3 tygodnie, dożylnie) - Główne wyniki:
– Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR): 20%
– Mediana przeżycia całkowitego: 8,6 miesiąca
– Wskaźnik kontroli choroby: 57%
Czy nowoczesne kombinacje terapeutyczne otwierają nowe perspektywy?
Lenvatinib, drobnocząsteczkowy inhibitor wielu receptorów kinazy tyrozynowej, hamuje receptory VEGF 1-3, receptory czynnika wzrostu fibroblastów 1-4, receptor α płytkopochodnego czynnika wzrostu, KIT i RET. Wykazał on obiecujące działanie w modelach zwierzęcych zaawansowanego GBM oraz umiarkowaną aktywność przeciwnowotworową jako monoterapia u pacjentów z nawrotowym GBM. Połączenie lenvatinibu z pembrolizumabem (przeciwciałem anty-PD-1) może prowadzić do synergistycznych efektów immunomodulacyjnych, wzmacniając aktywność przeciwnowotworową. Kombinacja lenvatinibu i terapii anty-PD-1 znacząco hamowała wzrost guza ponad efekt obserwowany dla każdej terapii stosowanej osobno w przedklinicznym modelu, wskazując na potencjał tej kombinacji do poprawy wyników w nowotworach takich jak GBM.
Wielokohortowe, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 2 LEAP-005 miało na celu ocenę aktywności przeciwnowotworowej i bezpieczeństwa kombinacji lenvatinibu z pembrolizumabem u pacjentów z wybranymi, wcześniej leczonymi guzami litymi. Prezentowane wyniki dotyczą kohorty pacjentów z nawrotowym GBM (kohorta E).
Do badania włączono 101 dorosłych pacjentów z histologicznie potwierdzonym GBM stopnia IV według klasyfikacji WHO z 2016 r., u których doszło do niepowodzenia standardowej terapii pierwszej linii. Pacjenci musieli mieć mierzalną chorobę według kryteriów RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology), próbkę guza umożliwiającą ocenę PD-L1, stabilny stan neurologiczny i kliniczny, status sprawności ECOG ≤1 oraz odpowiednią funkcję hematologiczną, nerkową, wątrobową i koagulacyjną. Wymagano również okresu ≥3 tygodni od wcześniejszej resekcji chirurgicznej, ≥1 tygodnia od biopsji stereotaktycznej, ≥6 miesięcy od wcześniejszej radioterapii (≤6 miesięcy dozwolone, jeśli nowy obszar wzmocnienia znajdował się poza 80% pierwotnego pola napromieniania), ≥6 tygodni od wcześniejszego leczenia przeciwciałami, ≥2 tygodni od leczenia Optune TTFields i ≥4 tygodni od jakichkolwiek środków badawczych, terapii cytotoksycznych, codziennie podawanych chemioterapeutyków lub innych terapii przeciwnowotworowych.
Jak przebiega leczenie i monitoring w badaniu LEAP-005?
Kryteria wykluczenia obejmowały rozsiew do opon mózgowo-rdzeniowych, guz nawrotowy >6 cm w maksymalnej średnicy lub zlokalizowany głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym, obecność guza wieloogniskowego lub choroby pozaczaszkowej, lub dowody na krwawienie wewnątrz- lub okołoguzowe w wyjściowym badaniu MRI. Dodatkowe kryteria wykluczenia obejmowały radiograficzne dowody na inwazję lub infiltrację głównych naczyń krwionośnych, istotne klinicznie krwioplucie lub krwawienie z guza ≤2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, znaczące upośledzenie sercowo-naczyniowe lub historię zakrzepicy tętniczej ≤12 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leku, wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub pozajelitową stopnia ≥3, wydłużenie QTc >480 ms lub frakcję wyrzutową lewej komory <55%, aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego ≤2 lata przed włączeniem do badania, diagnozę niedoboru odporności lub terapię immunosupresyjną ≤7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, wcześniejsze lub obecne niezakaźne zapalenie płuc wymagające steroidów, aktywną infekcję wymagającą terapii systemowej lub wcześniejszą terapię lenvatinibem, lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub jakimkolwiek środkiem skierowanym na inny stymulujący lub koinhibicyjny receptor limfocytów T. “Nasze kryteria selekcji miały na celu zidentyfikowanie pacjentów, którzy mogliby odnieść największe korzyści z terapii kombinowanej, jednocześnie minimalizując ryzyko poważnych powikłań związanych z lokalizacją i charakterystyką guza” – wyjaśniają autorzy badania.
Pacjenci otrzymywali doustny lenvatinib w dawce 20 mg dziennie oraz dożylny pembrolizumab 200 mg co 3 tygodnie. Leczenie pembrolizumabem kontynuowano przez maksymalnie 35 cykli lub do progresji choroby według kryteriów RANO, nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub choroby współistniejącej uniemożliwiającej dalsze leczenie. Leczenie lenvatinibem mogło być kontynuowane powyżej 2 lat u pacjentów odnoszących korzyść kliniczną.
Status PD-L1 guza oceniano centralnie w próbkach tkanki guza utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie lub nowo uzyskanych biopsjach z bloków lub szkiełek zebranych podczas skriningu, przy użyciu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Wynik PD-L1 CPS obliczano jako liczbę komórek wykazujących ekspresję PD-L1 (komórki nowotworowe, limfocyty i makrofagi) podzieloną przez całkowitą liczbę żywych komórek nowotworowych, pomnożoną przez 100. Status mutacji dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) i status metylacji promotora O6-metyloguanino-DNA metylotransferazy (MGMT) nie były prospektywnie oceniane w tym wielokohortowym badaniu; jednak tam, gdzie były dostępne, wyniki były raportowane według lokalnych testów, ale nie były centralnie weryfikowane.
Obrazowanie guza CNS wykonywano na początku badania w celu określenia kwalifikowalności za pomocą MRI z kontrastem, aby określić rozmiar guza dla maksymalnie pięciu zmian docelowych ocenianych przez BICR (Blinded Independent Central Review) według kryteriów RANO. Obrazowanie wykonywano na początku, 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia, następnie co 6 tygodni do tygodnia 18 i co 9 tygodni później, chyba że dodatkowe skany były klinicznie wskazane; od tygodni 54 do 102, uczestnicy, którzy pozostali na leczeniu, mieli obrazowanie guza wykonywane co 12 tygodni, a po tygodniu 102 obrazowanie wykonywano co 24 tygodnie, chyba że było to klinicznie wskazane.
Profil bezpieczeństwa i kluczowe wnioski:
- Najczęstsze działania niepożądane:
– Nadciśnienie (47%)
– Niedoczynność tarczycy (27%)
– Astenia (22%) - Lepsze wyniki zaobserwowano u pacjentów:
– Z PD-L1 CPS ≥1
– Ze zmetylowanym statusem MGMT - Terapia może stanowić nową opcję leczenia dla wyselekcjonowanej grupy pacjentów z nawrotowym GBM
- Konieczne są dalsze badania w celu identyfikacji biomarkerów odpowiedzi na leczenie
Co mówią wyniki i jak ocenić efektywność terapii?
Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 19-77), 63% stanowili mężczyźni, a 62% miało status sprawności ECOG równy 1. U 56% pacjentów guzy miały PD-L1 CPS <1. Wśród pacjentów, dla których dostępne były lokalne wyniki testów dotyczących metylacji MGMT (n=56) i/lub statusu IDH (n=73), 39% miało metylowany MGMT, 16% miało mutacje IDH1, a 3% mutacje IDH2. Mediana czasu od pierwszej dawki do daty odcięcia danych wynosiła 23,7 miesiąca. W momencie odcięcia danych, leczenie było kontynuowane u czterech uczestników (4%), a 97 (96%) przerwało leczenie; 85 (84%) przerwało z powodu progresji choroby, osiem (8%) z powodu zdarzeń niepożądanych, trzech (3%) z powodu wycofania przez uczestnika, a jeden (1%) z powodu wycofania przez lekarza.
Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR; odsetek uczestników, którzy mieli najlepszą ogólną odpowiedź całkowitą [CR] lub częściową [PR]) według kryteriów RANO przez BICR oraz bezpieczeństwo (zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, poważne zdarzenia niepożądane i przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wskaźnik kontroli choroby (DCR; najlepsza ogólna odpowiedź CR, PR lub stabilna choroba według RANO), czas trwania odpowiedzi (DOR; czas od pierwszego udokumentowanego dowodu CR lub PR do pierwszego udokumentowanego znaku PD lub śmierci w podgrupie uczestników z CR lub PR), przeżycie wolne od progresji (PFS; czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszej udokumentowanej PD według RANO lub śmierci) oraz całkowite przeżycie (OS; czas od rozpoczęcia leczenia do śmierci).
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 20% (95% CI: 13-29%), przy czym wszyscy odpowiadający pacjenci osiągnęli częściową odpowiedź (PR). ORR był wyższy u pacjentów z PD-L1 CPS ≥1 (24%, 95% CI: 12-40%) w porównaniu z pacjentami z PD-L1 CPS <1 (16%, 95% CI: 8-28%). Wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł 57% (95% CI: 47-67%) w całej populacji badanej, 63% (95% CI: 47-78%) u pacjentów z PD-L1 CPS ≥1 i 54% (95% CI: 41-68%) u pacjentów z PD-L1 CPS <1. Wśród odpowiadających, mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 1,1-4,2). Co istotne, spośród 94 pacjentów z co najmniej jedną oceną obrazową po rozpoczęciu leczenia, u 62 (66%) zaobserwowano zmniejszenie rozmiaru guza.
Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 3,7 miesiąca, z imponującym zakresem od 1,4+ do 27,6 miesiąca, co wskazuje, że niektórzy pacjenci doświadczyli trwałej odpowiedzi utrzymującej się ponad 2 lata. “Obserwacja długotrwałych odpowiedzi u niektórych pacjentów sugeruje, że istnieje podgrupa chorych, która może odnieść szczególnie istotne korzyści z terapii kombinowanej lenvatinibem i pembrolizumabem” – podkreślają badacze. Mediana czasu do odpowiedzi wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 1,2-4,2) u uczestników z PD-L1 CPS ≥1 i 1,4 miesiąca (zakres: 1,1-4,0) u uczestników z PD-L1 CPS <1, a mediana DOR wynosiła odpowiednio 6,8 miesiąca (zakres: 2,5-27,6) i 3,2 miesiąca (zakres: 1,4+ do 5,1).
W momencie odcięcia danych, 76 uczestników (75%) miało zdarzenie PFS. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 3,0 miesiąca (95% CI: 2,7-4,0), a wskaźniki PFS po 6 i 12 miesiącach wyniosły odpowiednio 22% i 2%. U uczestników z PD-L1 CPS ≥1 i z PD-L1 CPS <1, mediana PFS wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca (95% CI: 1,9-4,4) i 2,8 miesiąca (95% CI: 2,6-4,0). U uczestników z mutacjami IDH w porównaniu do tych bez mutacji, mediana PFS wyniosła 4,0 miesiąca (95% CI: 1,1-nie osiągnięto) w porównaniu do 2,9 miesiąca (95% CI: 2,0-4,1); i wyniosła 4,3 miesiąca (95% CI: 2,8-5,3) w porównaniu do 2,6 miesiąca (95% CI: 1,5-3,2) u uczestników z metylowanym statusem MGMT w porównaniu do niemetylowanego.
Osiemdziesięciu ośmiu uczestników (87%) zmarło w momencie odcięcia danych. Mediana całkowitego przeżycia (OS) wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,4-10,8), ze wskaźnikami OS po 6 i 12 miesiącach odpowiednio 72% i 33%. U uczestników z PD-L1 CPS ≥1 i z PD-L1 CPS <1, mediana OS wyniosła odpowiednio 8,6 miesiąca (95% CI: 6,8-12,6) i 7,7 miesiąca (95% CI: 6,4-10,6). U uczestników z mutacjami IDH w porównaniu do tych bez mutacji, mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca (95% CI: 3,6-nie osiągnięto) w porównaniu do 8,1 miesiąca (95% CI: 6,4-10,3) i wyniosła 12,6 miesiąca (95% CI: 7,5-14,3) w porównaniu do 7,1 miesiąca (95% CI: 4,1-9,2) u uczestników z metylowanym statusem MGMT w porównaniu do niemetylowanego.
Czy ocena bezpieczeństwa i aktualne wytyczne zmieniają praktykę kliniczną?
Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0,0-23,5) dla pembrolizumabu i 3,4 miesiąca (zakres: 0,3-32,2) dla lenvatinibu, mediana liczby cykli wyniosła pięć (zakres: 1-35) dla pembrolizumabu, a mediana liczby dawek lenvatinibu wyniosła 99 (zakres: 8-979). Ogółem, 93 uczestników (92%) doświadczyło zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TRAEs) dowolnego stopnia, najczęściej nadciśnienia (47%), niedoczynności tarczycy (27%), astenii (22%), zwiększonego poziomu aminotransferazy alaninowej (19%), biegunki (17%) i zmęczenia (17%). TRAEs stopnia 3-5 wystąpiły u 41 uczestników (41%), w tym u dwóch (2%), którzy zmarli z powodu perforacji jelita i zapalenia płuc (po n=1). Najczęstszymi TRAEs stopnia 3-5 były nadciśnienie (24%), zwiększony poziom aminotransferazy alaninowej (8%), zwiększony poziom aminotransferazy asparaginianowej (3%) i białkomocz (3%). TRAEs doprowadziły do przerwania leczenia u 10 uczestników (10%).
Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym i reakcje na infuzję dowolnego stopnia wystąpiły u 38 uczestników (38%; stopień 3-5, n=5 [5%]), najczęściej niedoczynność tarczycy (28%), nadczynność tarczycy (6%) i reakcje na infuzję (3%). Klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem dla lenvatinibu dowolnego stopnia wystąpiły u 81 uczestników (80%; stopień 3-5, n=32 [32%]), najczęściej nadciśnienie (50%), hepatotoksyczność (35%), niedoczynność tarczycy (28%), krwotok (14%) i białkomocz (12%).
Czy kombinacja lenvatinibu z pembrolizumabem oferuje lepsze wyniki niż obecne standardowe terapie? Porównując z badaniem CheckMate-143, które oceniało nivolumab lub bevacizumab w monoterapii w nawrotowym GBM po pierwszym nawrocie, mediana OS wyniosła 9,8 i 10,0 miesiąca, ORR 8% i 23%, a mediana PFS 1,5 i 3,5 miesiąca odpowiednio dla nivolumabu i bevacizumabu. Porównywalnie, mediana OS 8,6 miesiąca, ORR 20% i mediana PFS 3,0 miesiąca obserwowane w tym badaniu wskazują, że terapia kombinowana może poprawiać wyniki u pacjentów z nawrotowym GBM, którzy mają szybką progresję choroby i ograniczone opcje leczenia. Mediana DOR wynosząca 3,7 miesiąca może sugerować przejściowe efekty antyangiogenne, które zostały zgłoszone dla terapii anty-VEGF. Identyfikacja biomarkerów związanych z DOR byłaby wartościowa do zbadania.
Warto zauważyć, że w 2021 roku, dwa lata po rozpoczęciu rekrutacji do tego badania, WHO zaktualizowała wytyczne klasyfikacji GBM, wyłączając z tej kategorii pacjentów z guzami z mutacjami IDH. To badanie zostało zaprojektowane przed tymi aktualizacjami, co wyjaśnia, dlaczego tak niewielu uczestników zostało przebadanych pod kątem statusu mutacji IDH, który jest teraz ważnym czynnikiem dla diagnozy GBM. W analizowanym badaniu, wśród 73 uczestników ze znanym statusem mutacji IDH, ORR był liczbowo wyższy wśród uczestników bez mutacji IDH (tj. zgodnie z obecną klasyfikacją GBM) w porównaniu z tymi z mutacjami IDH. Jednak nie przekładało się to na korzyść w zakresie przeżycia u uczestników bez mutacji IDH, ponieważ mediana PFS (4,3 vs 2,6 miesiąca z vs bez mutacji IDH) i mediana OS (12,6 vs 8,1 miesiąca) były liczbowo krótsze w tej grupie.
Dodatkowo, retrospektywna analiza według statusu metylacji MGMT, który był dostępny dla 56 uczestników z historycznych lokalnych testów, wykazała podobny trend, z liczbowo wyższym ORR i liczbowo dłuższym PFS i OS u uczestników z metylowanym MGMT w porównaniu z tymi, którzy mieli status niemetylowany i ogólną kohortą. Co istotne, status metylacji MGMT okazał się być czynnikiem prognostycznym związanym z poprawą całkowitego przeżycia u pacjentów z GBM, dlatego przyszłe badania kliniczne nowych terapii powinny prospektywnie oceniać wpływ statusu MGMT na wyniki leczenia.
Jak wskazują autorzy badania, ocena odpowiedzi obiektywnej w GBM może być trudna, ponieważ guzy te są wysoce unaczynione, a terapie przeciwnowotworowe mogą zmieniać przepuszczalność naczyń guza. Może to prowadzić do błędnej interpretacji obrazów MRI jako progresji choroby (“pseudoprogresja”) lub odpowiedzi guza (“pseudoodpowiedź”). Co warte odnotowania, ponieważ bevacizumab był związany z pseudoodpowiedzią, a tylko jeden uczestnik w kohorcie GBM miał wcześniejszą historię takiego leczenia, mogło istnieć większe prawdopodobieństwo zaobserwowania nowej pseudoodpowiedzi w tym badaniu.
Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej? Czy kombinacja lenvatinibu z pembrolizumabem może znaleźć miejsce w leczeniu pacjentów z nawrotowym GBM? Wyniki sugerują, że terapia ta może mieć aktywność przeciwnowotworową u niewielkiej podgrupy pacjentów z wcześniej leczonym nawrotowym GBM. Profil bezpieczeństwa tej terapii kombinowanej był możliwy do zarządzania. Konieczne są dalsze badania, aby określić potencjalną rolę takich kombinacji u pacjentów z GBM i zidentyfikować charakterystyki choroby, które mogłyby wskazać pacjentów najbardziej skłonnych do odpowiedzi na taką terapię.
W podsumowaniu, badanie LEAP-005 dostarcza obiecujących danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji lenvatinibu z pembrolizumabem u pacjentów z nawrotowym GBM. Chociaż wyniki nie wskazują na przełom w leczeniu tej trudnej choroby, identyfikują potencjalną nową opcję terapeutyczną dla wybranych pacjentów oraz kierunki dla przyszłych badań, szczególnie w zakresie identyfikacji biomarkerów odpowiedzi na leczenie.
Podsumowanie
Glioblastoma (GBM) pozostaje jednym z najbardziej agresywnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, z medianą przeżycia całkowitego wynoszącą zaledwie 14,6 miesiąca. Badanie LEAP-005 oceniało skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji lenvatinibu (inhibitora wielu kinaz tyrozynowych) z pembrolizumabem (przeciwciałem anty-PD-1) u pacjentów z nawrotowym GBM. W badaniu uczestniczyło 101 pacjentów, osiągając odsetek odpowiedzi obiektywnych na poziomie 20%, przy medianie przeżycia całkowitego 8,6 miesiąca. Szczególnie obiecujące wyniki zaobserwowano u pacjentów z PD-L1 CPS ≥1 oraz ze zmetylowanym statusem MGMT. Profil bezpieczeństwa terapii okazał się akceptowalny, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi w postaci nadciśnienia i niedoczynności tarczycy. Mimo że wyniki nie stanowią przełomu w leczeniu GBM, wskazują na potencjalną nową opcję terapeutyczną dla wyselekcjonowanych pacjentów.
