Mutacje BRCA a skuteczność pembrolizumabu w TNBC – analiza pCR

Czy mutacje BRCA zwiększają skuteczność pembrolizumabu w TNBC?

Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) pozostaje wyzwaniem terapeutycznym mimo postępów w protokołach chemioterapii. Wprowadzenie pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu neoadiuwantowym wysokiego ryzyka TNBC, zgodnie z wynikami badania KEYNOTE-522, otworzyło nową erę w terapii tej agresywnej choroby. Jednak kluczowe pytanie pozostaje bez odpowiedzi: czy wszystkie pacjentki w równym stopniu odnoszą korzyść z chemoimmunoterapii?

Włoscy badacze z 11 ośrodków onkologicznych przeprowadzili retrospektywną analizę 184 pacjentek z TNBC w stadium II–III, leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią według schematu KEYNOTE-522 w latach 2021–2024. Celem było określenie, czy mutacje germinalne BRCA1/2 wpływają na osiągnięcie całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR), definiowanej jako ypT0/is ypN0. Badanie opublikowano w Journal of Clinical Medicine.

Analiza ta nabiera szczególnego znaczenia w kontekście poszukiwania biomarkerów predykcyjnych – wskaźnik pCR u pacjentek otrzymujących wyłącznie chemioterapię wynosi około 30–50%, co sugeruje, że znaczna część chorych mogłaby osiągnąć pCR bez dodatkowych działań niepożądanych immunoterapii. Czy status BRCA może być tym brakującym elementem układanki?

Kogo objęła włoska analiza wieloośrodkowa?

Do badania włączono 184 kolejne pacjentki z histologicznie potwierdzonym TNBC w stadium II (64,7%) lub III (35,3%), leczonych między styczniem 2021 a kwietniem 2024. Kryteria włączenia obejmowały wiek ≥18 lat oraz definicję TNBC jako ekspresję receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) <1% oraz HER2 0–1+ lub 2+ z negatywną hybrydyzacją in situ.

Mediana wieku w momencie rozpoznania wynosiła 48 lat (zakres 42–55), a większość pacjentek (60,9%) była przed menopauzą. Stan sprawności ECOG 0 dotyczył 82,6% badanych. Charakterystyka histopatologiczna ujawniła typowy dla TNBC profil: 84,8% guzów było wysokiego stopnia złośliwości (G3), a mediana indeksu proliferacyjnego Ki-67 wynosiła 70%.

Mikrośrodowisko immunologiczne guza wykazywało zmienną infiltrację – mediana odsetka limfocytów naciekających guz (TILs) wynosiła 28% (zakres 15–45). Wysokie TILs (≥30%) stwierdzono u 44,6% pacjentek, podczas gdy 55,4% miało niską infiltrację (<30%). Wszystkie pacjentki przeszły badanie mutacji germinalnych BRCA1/2 metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS), stosując panele dedykowane nowotworom dziedzicznym.

Jak wyglądał protokół neoadiuwantowej chemoimmunoterapii?

Wszystkie pacjentki otrzymały leczenie według schematu KEYNOTE-522, który stanowi obecnie standard postępowania w TNBC wysokiego ryzyka. Protokół obejmował pembrolizumab (200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni) w skojarzeniu z paklitakselem (80 mg/m² tygodniowo) i karboplatyną (AUC 5 co 3 tygodnie lub AUC 1,5 tygodniowo) przez 12 tygodni.

Następnie stosowano doksorubicynę (60 mg/m²) lub epirubicynę (90 mg/m²) z cyklofosfamidem (600 mg/m²) co 3 tygodnie przez cztery cykle. Zabieg operacyjny wykonywano 3–6 tygodni po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej. Podawanie pembrolizumabu w leczeniu uzupełniającym kontynuowano do ukończenia jednego roku terapii, gdy było to możliwe, zgodnie z praktyką poszczególnych ośrodków i krajowymi wytycznymi.

Ocenę patologiczną przeprowadzali patolodzy piersi w poszczególnych ośrodkach, stosując międzynarodowe zalecenia dotyczące oceny materiału pooperacyjnego po leczeniu neoadiuwantowym. Dane kliniczne i patologiczne retrospektywnie pobierano z elektronicznych dokumentacji medycznych i wprowadzano do scentralizowanej, zanonimizowanej bazy danych.

Jak status BRCA wpłynął na odpowiedź patologiczną?

Ogólny wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) w badanej grupie wyniósł 63,6% (117 z 184 pacjentek), co ściśle odzwierciedla wyniki badania KEYNOTE-522 (64,8%) i potwierdza reprezentatywność analizowanej populacji. Jednak analiza według statusu BRCA ujawniła istotne różnice w odpowiedzi na leczenie.

W podgrupach pCR osiągnięto u:

• 20 z 25 przypadków z mutacją BRCA1 (80,0%; 95% CI: 60,9–91,1)
• 9 z 12 przypadków z mutacją BRCA2 (75,0%; 95% CI: 46,8–91,1)
• 88 z 144 przypadków BRCA typu dzikiego (61,1%; 95% CI: 53,0–68,7)

Po połączeniu nosicielek BRCA1 i BRCA2 w jedną grupę, łączna grupa z mutacją BRCA osiągnęła wskaźnik pCR wynoszący 78,4% (95% CI: 62,8–88,6), w porównaniu z 61,1% w populacji bez mutacji. Różnica ta zbliżyła się do progu istotności statystycznej (p=0,056, test dokładny Fishera).

Wśród 67 pacjentek (36,4%), które nie osiągnęły pCR, 47 (25,5%) miało chorobę resztkową ograniczoną do piersi, podczas gdy 20 (10,9%) prezentowało zajęcie zarówno piersi, jak i pachowych węzłów chłonnych. Wzorzec choroby resztkowej nie różnił się istotnie między pacjentkami z mutacją BRCA a grupą bez mutacji.

Jakie czynniki przewidują skuteczność chemoimmunoterapii?

Aby zidentyfikować kliniczne i patologiczne predyktory pCR, przeprowadzono jedno- i wieloczynnikową analizę regresji logistycznej. Model uwzględniał wiek (zmienna ciągła), stadium kliniczne (II vs. III), stan sprawności ECOG (0 vs. ≥1), wskaźnik masy ciała BMI (zmienna ciągła), limfocyty naciekające guz (TILs ≥30% vs. <30%) oraz status mutacyjny BRCA (mutacja vs. typ dziki).

W analizie jednowymiarowej dwa czynniki istotnie wiązały się z osiągnięciem pCR:

• Mutacje BRCA: OR=2,26 (95% CI: 1,00–5,12; p=0,049)
• Wysokie TILs (≥30%): OR=1,98 (95% CI: 1,05–3,75; p=0,034)

W modelu wieloczynnikowym, po uwzględnieniu innych zmiennych, status BRCA pozostał niezależnym predyktorem pCR z ilorazem szans 2,17 (95% CI: 1,01–4,97; p=0,048). Wynik ten, choć balansujący na granicy istotności statystycznej, pozostaje biologicznie wiarygodny, biorąc pod uwagę znany immunogenny profil TNBC z niedoborem BRCA.

„Nowotwory z niedoborem BRCA zazwyczaj wykazują większą niestabilność genomową, wyższe poziomy TILs i zwiększone obciążenie neoantygenami – czynniki, które mogą przyczyniać się do zwiększonej wrażliwości na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego” – piszą autorzy badania.

Warto podkreślić, że wysoki poziom TILs również stanowił niezależny predyktor odpowiedzi, co pozostaje w zgodzie z wcześniejszymi danymi podkreślającymi aktywację immunologiczną jako marker predykcyjny skuteczności inhibitorów punktów kontrolnych.

Co te odkrycia znaczą dla codziennej praktyki onkologicznej?

Wyniki tej wieloośrodkowej analizy przynoszą istotne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej w zakresie leczenia TNBC. Po pierwsze, podkreślają znaczenie włączenia testowania mutacji germinalnych BRCA do ścieżki leczenia neoadiuwantowego TNBC. Identyfikacja pacjentek z mutacją BRCA w momencie rozpoznania nie tylko precyzuje ocenę rokowniczą, ale także umożliwia bardziej świadomą dyskusję z pacjentką dotyczącą potencjalnie zwiększonej odpowiedzi na chemoimmunoterapię.

Częstość mutacji BRCA obserwowana w tej grupie (20,1%) ściśle odpowiada częstości w głównych seriach TNBC, co wzmacnia reprezentatywność i zewnętrzną trafność badanej populacji. W praktyce klinicznej autorzy często obserwują, że TNBC z mutacją BRCA wykazuje szybszą i głębszą odpowiedź na leczenie systemowe – obecne dane dostarczają ilościowego potwierdzenia tych obserwacji.

Niemniej jednak współzależność między statusem BRCA, infiltracją immunologiczną i ekspresją PD-L1 wymaga głębszych badań molekularnych w prospektywnych analizach. Autorzy przyznają również, że względnie niewielka liczba pacjentek z mutacją BRCA2 (n=12) ogranicza możliwość wykrywania odrębnych efektów między BRCA1 a BRCA2, co stanowiło powód analizy nosicielek BRCA1/2 jako łącznej grupy.

Retrospektywny charakter badania wiąże się z naturalnymi ograniczeniami – brak systematycznego gromadzenia szczegółowych danych dotyczących intensywności dawki, przerw w leczeniu i zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią. W praktyce klinicznej pewien stopień modyfikacji leczenia jest częsty, szczególnie u młodszych pacjentek równoważących agresywne schematy z tolerancją, jednak aspekty te nie mogły zostać formalnie ocenione w tym badaniu.

Jakie są ograniczenia tej analizy?

Autorzy szczerze przyznają szereg ograniczeń swojej pracy. Po pierwsze, do analizy nie włączono niektórych potencjalnie istotnych czynników, takich jak wielkość guza, status węzłowy, intensywność dawki chemioterapii, opóźnienia w leczeniu czy ekspresja PD-L1. Brak tych danych mógł wprowadzić pewne obciążenie do wyników.

Szczególnie istotny jest brak danych dotyczących toksyczności, modyfikacji dawek i zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią, które mogą mieć silny wpływ na odpowiedź na leczenie neoadiuwantowe, a tym samym mogły wpłynąć na wyniki pCR. Ponadto nie oceniono wyników przeżycia, takich jak EFS czy OS, ponieważ obserwacja pozostaje niedojrzała.

Mała liczba pacjentek z mutacją BRCA2 (n=12) ogranicza możliwość analizy podgrup i może ukrywać potencjalne różnice specyficzne dla podtypów między BRCA1 a BRCA2. Retrospektywny charakter badania uniemożliwił również systematyczne zbieranie danych dotyczących stopnia przestrzegania protokołu leczenia i przyczyn ewentualnych modyfikacji.

Przyszłe analizy z dłuższą obserwacją będą kluczowe dla wyjaśnienia, czy numeryczna przewaga w pCR obserwowana wśród pacjentek z mutacją BRCA przekłada się na znaczące korzyści w zakresie przeżycia. Konieczne są również prospektywne badania kliniczne, które mogłyby zwalidować te wyniki i dogłębniej zbadać mechanizmy odpowiedzi.

Czy testowanie BRCA powinno stać się standardem w TNBC?

Ta wieloośrodkowa analiza rzeczywistej praktyki klinicznej dostarcza przekonujących dowodów, że pacjentki z TNBC z mutacjami BRCA1/2 osiągają numerycznie wyższe wskaźniki pCR po neoadiuwantowej chemoimmunoterapii pembrolizumabem w porównaniu z pacjentkami bez mutacji – 78,4% vs 61,1%. Chociaż różnica ta balansuje na granicy istotności statystycznej (p=0,056), w analizie wieloczynnikowej mutacje BRCA wiązały się z ponad dwukrotnie wyższymi szansami na pCR (OR=2,17; p=0,048).

Wyniki te sugerują, że niedobór naprawy rekombinacji homologicznej (HRD) charakterystyczny dla nowotworów zależnych od BRCA może zwiększać zarówno wrażliwość na chemioterapię, jak i odpowiedź immunologiczną. Obserwacje te podkreślają kliniczną wartość testowania BRCA w celu udoskonalenia stratyfikacji ryzyka i podejmowania decyzji terapeutycznych w leczeniu neoadiuwantowym TNBC.

Mimo ograniczeń wynikających z retrospektywnego charakteru badania i względnie małej liczby pacjentek z mutacją BRCA2, analiza ta reprezentuje jeden z nielicznych wysiłków w rzeczywistej praktyce klinicznej, aby zbadać związek między statusem BRCA a odpowiedzią na immunoterapię w TNBC. Włączenie 11 włoskich ośrodków onkologicznych odzwierciedla współpracę charakterystyczną dla współczesnej praktyki onkologicznej, gdzie wspólne dane mogą ujawnić subtelne wzorce biologiczne i kliniczne niewidoczne w doświadczeniach pojedynczych ośrodków.

Identyfikacja pacjentek z mutacją BRCA w momencie rozpoznania nie tylko precyzuje ocenę rokowniczą, ale także umożliwia bardziej świadomą dyskusję z pacjentką dotyczącą potencjalnie zwiększonej odpowiedzi na chemoimmunoterapię. Konieczne są jednak prospektywne badania kliniczne, które zwalidują te wyniki i wyjaśnią mechanizmy zwiększonej wrażliwości na pembrolizumab w populacji z mutacją BRCA.