Jakie są kluczowe dane z badania KEYNOTE-426?
Badanie KEYNOTE-426 dostarcza cennych danych z pięcioletniej obserwacji pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) typu jasnokomórkowego, leczonych schematem pembrolizumab plus aksytynib w porównaniu do standardowej terapii sunitynibem. W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym fazy III wzięło udział 861 pacjentów, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab z aksytynibem (n=432) lub sunitynib w monoterapii (n=429).
Populacja badana obejmowała dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym stadium IV lub nawrotowym jasnokomórkowym RCC, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego z powodu zaawansowanej choroby. Uczestnicy charakteryzowali się wskaźnikiem sprawności według skali Karnofsky’ego ≥70%, posiadali co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 oraz dostępną próbkę guza do oceny biomarkerów. Mediana okresu obserwacji wyniosła 67,2 miesiąca (zakres 60,0-75,0 miesięcy).
Jakie korzyści kliniczne daje połączenie pembrolizumabu z aksytynibem?
W momencie analizy danych 381 z 429 leczonych pacjentów (88,8%) w grupie pembrolizumab plus aksytynib i 406 z 425 leczonych pacjentów (95,5%) w grupie sunitinibu trwale przerwało leczenie, najczęściej z powodu radiograficznej progresji choroby (pembrolizumab plus aksytynib, n=227 (52,9%); sunitynib, n=260 (61,2%)). Wśród pacjentów, którzy przerwali leczenie, 237 z 381 (62,2%) w grupie pembrolizumab plus aksytynib i 300 z 406 (73,9%) w grupie sunitinibu otrzymało kolejne systemowe leczenie przeciwnowotworowe, najczęściej inhibitor VEGFR w grupie pembrolizumab plus aksytynib (206/237 (86,9%)) i inhibitor PD-L1 w grupie sunitinibu (240/300 (80,0%)).
Wyniki badania potwierdzają długotrwałą korzyść kliniczną z zastosowania kombinacji pembrolizumab plus aksytynib. Mediana całkowitego przeżycia (OS) wyniosła 47,2 miesiąca w grupie pembrolizumab plus aksytynib w porównaniu do 40,8 miesiąca w grupie sunitinibu (współczynnik ryzyka [HR]: 0,84; 95% przedział ufności: 0,71-0,99). Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła odpowiednio 15,7 miesiąca versus 11,1 miesiąca (HR: 0,69; 95% przedział ufności: 0,59-0,81). Korzyści w zakresie OS i PFS były konsekwentne we wszystkich podgrupach, w tym w kategoriach ryzyka według IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) oraz w różnych wartościach wskaźnika PD-L1 CPS (combined positive score).
Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 60,6% w grupie pembrolizumab plus aksytynib (11,6% odpowiedzi całkowitych, 49,1% odpowiedzi częściowych) w porównaniu do 39,6% w grupie sunitinibu (4,0% odpowiedzi całkowitych, 35,7% odpowiedzi częściowych). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 23,6 miesiąca w grupie terapii skojarzonej wobec 15,3 miesiąca w grupie sunitinibu. Szacowany odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią po 60 miesiącach wyniósł 26,0% dla pembrolizumabu z aksytynibem i 14,4% dla sunitinibu.
W analizie post-hoc pacjentów, którzy ukończyli 35 cykli pembrolizumabu (n=120), mediana OS nie została osiągnięta (95% przedział ufności: 70,6 miesięcy do nieosiągnięcia), a szacowane wskaźniki OS po 48 i 60 miesiącach wyniosły odpowiednio 81,7% i 70,7%. Mediana PFS wyniosła 37,4 miesiąca (95% przedział ufności: 32,3-43,7 miesiąca), a szacowane wskaźniki PFS po 48 i 60 miesiącach wyniosły odpowiednio 38,3% i 32,8%. Potwierdzony ORR wyniósł 85,0% (102/120; 22 odpowiedzi całkowite (18,3%), 80 odpowiedzi częściowych (66,7%)).
Jakie znaczenie mają biomarkery w przewidywaniu skuteczności leczenia?
W ramach badania przeprowadzono również predefiniowaną eksploracyjną analizę biomarkerów, która miała na celu ocenę, czy określone cechy molekularne są związane z wynikami klinicznymi dla obu schematów leczenia. Analiza ta objęła 730 (85,5%) pacjentów z ocenialnymi danymi sekwencjonowania RNA, 698 (81,7%) z ocenialnymi danymi sekwencjonowania całego eksomu (WES) oraz 816 (95,6%) z ocenialnymi danymi PD-L1 CPS.
Wyższe wartości sygnatury genowej 18-genowej związanej z limfocytami T i IFN-γ (TcellinfGEP) były istotnie związane z poprawą ORR (p<0,0001), PFS (p<0,0001) i OS (p=0,002) w grupie pembrolizumab plus aksytynib. Nie zaobserwowano takiej zależności w grupie sunitinibu. Dla sygnatury angiogenezy zaobserwowano pozytywny związek tylko z OS (p=0,004) w grupie pembrolizumab plus aksytynib, natomiast w grupie sunitinibu wykazano pozytywny związek z ORR (p=0,002), PFS (p<0,001) i OS (p<0,001).
Status PD-L1, mierzony jako ciągła zmienna CPS (w skali pierwiastka kwadratowego), był negatywnie związany z OS dla sunitinibu (p=0,025), ale nie wykazano związku między ciągłym PD-L1 CPS a wynikami klinicznymi dla kombinacji pembrolizumab plus aksytynib (p>0,05). Sugeruje to, że ekspresja PD-L1 (mierzona za pomocą CPS) nie jest markerem predykcyjnym wyników leczenia pembrolizumabem z aksytynibem w tym wskazaniu. Warto zauważyć, że PD-L1 CPS wykazywał umiarkowaną korelację z TcellinfGEP (współczynnik korelacji Spearmana ρ=0,46).
Oceniono również inne sygnatury ekspresji genów i ich związek z wynikami klinicznymi. W grupie pembrolizumab plus aksytynib, sygnatura monocytowych komórek supresorowych pochodzenia mieloidowego (mMDSC) była pozytywnie związana z ORR (p=0,058), PFS (p=0,039) i OS (p=0,057). W grupie sunitinibu sygnatura hipoksji była pozytywnie związana z ORR i OS (odpowiednio p=0,071 i p=0,094); sygnatura MYC była negatywnie związana z PFS i OS (odpowiednio p=0,017 i p<0,001); a sygnatura proliferacji była negatywnie związana z OS (p<0,001).
Badacze przypisali również próbki guzów do podtypów molekularnych zgodnie z klastrami zdefiniowanymi transkryptomicznie w badaniu IMmotion151. Zaobserwowano, że 18,4% uczestników było typu angiogeniczno-stromalnego, 15,1% angiogenicznego, 21,6% immunologiczno-proliferacyjnego, 14,9% proliferacyjnego i 14,9% stromalno-proliferacyjnego. Wykazano wzbogacenie podtypu immunologiczno-proliferacyjnego w grupach pośredniego i wysokiego ryzyka IMDC oraz u pacjentów z guzami o PD-L1 CPS ≥1, podczas gdy podtyp angiogeniczno-stromalny był wzbogacony u pacjentów z guzami o PD-L1 CPS <1.
W analizie mutacji genowych, mutacja PBRM1 była pozytywnie związana z ORR w grupie pembrolizumab plus aksytynib, z istotnie wyższym odsetkiem w podgrupie z mutacją PBRM1 niż w podgrupie typu dzikiego (71,4% vs 52,3%; p=0,002). W grupie sunitinibu mutacje VHL i PBRM1 były związane z dłuższym OS (odpowiednio p=0,040 i p=0,010), podczas gdy mutacja BAP1 była związana z krótszym OS (p=0,019). Mutacje VHL, PBRM1 i SETD2 nie były związane z PFS ani ORR w grupie sunitinibu (p>0,10).
Czy wyniki badania zmieniają praktykę kliniczną?
Wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne w kontekście wyboru terapii dla pacjentów z zaawansowanym jasnokomórkowym RCC. Badanie potwierdza, że terapia pembrolizumab plus aksytynib pozostaje skuteczną opcją pierwszej linii leczenia, niezależnie od podtypów biomarkerów. Jednocześnie, identyfikacja sygnatur molekularnych, takich jak TcellinfGEP, może w przyszłości pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z tej kombinacji terapeutycznej.
Ograniczeniami analizy biomarkerów są niewielkie liczebności niektórych podgrup oraz brak statystycznej mocy i/lub korekt dla wielokrotnych porównań dla analizy asocjacyjnej niektórych biomarkerów. Dodatkowo, złożone oddziaływania procesów biologicznych w mikrośrodowisku guza RCC sprawiają, że ocena każdej sygnatury lub genu indywidualnie prawdopodobnie nie uchwytuje potencjalnych wspólnych efektów biomarkerów na wyniki kliniczne. Różnice między badaniami w definicjach ekspresji PD-L1, różne algorytmy klastrowania próbek pacjentów na podtypy molekularne i różne oceniane sygnatury ekspresji genów ograniczają porównawcze interpretacje danych biomarkerowych.
Pembrolizumab plus aksytynib stanowi opcję leczenia pierwszej linii dla pacjentów z zaawansowanym RCC, niezależnie od podtypów biomarkerów, choć dalsze badania korelacyjne i prospektywne badania kliniczne są potrzebne do opracowania terapii ukierunkowanych na biomarkery u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym RCC.
Podsumowanie
Badanie KEYNOTE-426 dostarcza istotnych danych z 5-letniej obserwacji pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, porównując skuteczność terapii skojarzonej pembrolizumab plus aksytynib ze standardowym leczeniem sunitynibem. W badaniu wzięło udział 861 pacjentów, wykazując znaczącą przewagę terapii skojarzonej w zakresie mediany całkowitego przeżycia (47,2 vs 40,8 miesiąca) oraz przeżycia wolnego od progresji (15,7 vs 11,1 miesiąca). Terapia skojarzona osiągnęła również wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi (60,6% vs 39,6%) z dłuższym czasem trwania odpowiedzi. Analiza biomarkerów wykazała, że wyższa ekspresja sygnatury Tcellinf GEP wiązała się z lepszymi wynikami w grupie otrzymującej pembrolizumab z aksytynibem, podczas gdy status PD-L1 nie był predykcyjny dla wyników leczenia. Mutacja PBRM1 była związana z lepszą odpowiedzią na terapię skojarzoną. Wyniki badania potwierdzają skuteczność kombinacji pembrolizumab plus aksytynib jako opcji pierwszej linii leczenia, niezależnie od podtypów biomarkerów.
