Jak rozpoznać i leczyć eozynofilowe zapalenie powięzi po immunoterapii?

Jak diagnozować rzadkie powikłania ICI?

W niniejszym opisie przypadku przedstawiono rzadkie powikłanie terapii inhibitorami punktu kontrolnego immunologicznego (ICI) w postaci eozynofilowego zapalenia powięzi (EF). Autorzy prezentują przypadek 78-letniego mężczyzny z rakiem pęcherza moczowego, u którego rozwinęło się eozynofilowe zapalenie powięzi po 6 miesiącach leczenia pembrolizumabem, należącym do grupy inhibitorów PD-1.

Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych, takie jak pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab i camrelizumab, są stosowane od ponad dekady w leczeniu zaawansowanych nowotworów litych i hematologicznych. Te przeciwciała monoklonalne blokują interakcję między cząsteczką hamującą PD-1 (programmed cell death 1) wyrażoną na powierzchni limfocytów T a jej ligandem PD-L1 na komórkach nowotworowych. Mechanizm działania polega na zablokowaniu hamujących punktów kontrolnych układu immunologicznego, co wzmacnia aktywność efektorową limfocytów T, szczególnie CD8+, zwiększając ich właściwości przeciwnowotworowe. Inne inhibitory punktów kontrolnych stosowane w leczeniu nowotworów celują w PD-L1 na komórkach nowotworowych (np. atezolizumab, avelumab i durvalumab), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; np. ipilimumab i tremelimumab) na limfocytach T lub LAG-3 na limfocytach T (np. relatlimab).

Wraz z szerokim stosowaniem ICI wzrosło rozpoznawanie różnych reumatycznych i niereumatycznych działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAE). Do najczęstszych niereumatycznych irAE należą niedoczynność tarczycy, zapalenie płuc, zapalenie wątroby i zapalenie jelita grubego. Wśród reumatycznych irAE występują zapalenie wielostawowe, choroba przypominająca polymyalgia rheumatica, zespół suchości i zapalenie mięśni. Zapalenie stawów w grupie reumatycznych irAE występuje u około 3,0-7,5% pacjentów.

Co należy wiedzieć o eozynofilowym zapaleniu powięzi?

Eozynofilowe zapalenie powięzi (EF) to rzadka włókniająca choroba tkanki łącznej, która zazwyczaj objawia się obustronnym bolesnym obrzękiem i stwardnieniem skóry oraz tkanek miękkich. Choroba ta została po raz pierwszy opisana przez Shulmana w 1974 roku i była związana ze stosowaniem niektórych leków, toksyn, wysiłkiem fizycznym, infekcjami oraz zaburzeniami autoimmunologicznymi i hematologicznymi. Co ciekawe, EF nie wydaje się być związane z wtórnym nowotworem, ale szacuje się, że około 10% przypadków EF ma charakter paraneoplastyczny, częściej spotykany u pacjentów z nowotworami hematologicznymi.

Badana populacja w tym przypadku to pacjent z historią raka pęcherza moczowego, zdiagnozowanego w 2018 roku, początkowo leczonego dopęcherzową immunoterapią BCG, gemcytabiną i docetakselem. Z powodu nawrotu choroby w 2022 roku, terapię zmieniono na protokół obejmujący gemcytabinę, kabazytaksel oraz infuzje pembrolizumabu. Pacjent otrzymał łącznie 5 dawek pembrolizumabu (3 mg/kg, czyli 400 mg) w tygodniach 0, 6, 12, 23 i 26. Terapia planowana była na 2 lata, jednak została przerwana po wystąpieniu zespołu wycieku kapilarnego.

W opisywanym przypadku pacjent, podczas hospitalizacji z powodu zespołu wycieku kapilarnego, przeszedł obszerne badania laboratoryjne. Wyniki wykazały prawidłowy poziom ferrytyny, peptydu natriuretycznego mózgu, testów funkcji wątroby, podstawowy profil metaboliczny, kinazę kreatynową, mioglobinę, osmolalność moczu i osocza. Testy immunologiczne, w tym SSA(Ro), SSB(La), przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów, przeciwciała przeciwjądrowe były ujemne, a poziomy C3, C4, funkcjonalny test inhibitora C1 i immunoglobuliny były prawidłowe. Panel cytokin wykazał łagodne do umiarkowanego podwyższenie IL-5, IL-6, IL-10 i rozpuszczalnego receptora IL-2. Morfologia krwi wykazała umiarkowane podwyższenie liczby białych krwinek z eozynofilią i łagodny spadek hemoglobiny. Elektroforeza białek surowicy, elektroforeza immunofiksacji moczu i badania cytometrii przepływowej nie wykazały nieprawidłowości. Pacjent miał niski poziom albuminy, a OB i białko C-reaktywne były podwyższone.

Zauważono u pacjenta rumieniowe plamiste wysypki z cienkimi płytkami łączącymi się na plecach, a biopsja skóry wykazała powierzchowne zapalenie skóry okołonaczyniowe z eozynofilami. Dermatolog podejrzewał, że wysypka była wywołana lekami w kontekście zespołu wycieku kapilarnego wtórnego do hiperaktywacji immunologicznej. Pembrolizumab został odstawiony, a pacjent był leczony dożylnymi immunoglobulinami (IVIG) 2 g/kg w 2 podzielonych dawkach przez 2 dni, furosemidem i 3 dniami dożylnego metyloprednizolonu 1 mg/kg, a następnie doustnym prednizonem 60 mg dziennie, który był stopniowo zmniejszany przez 3 miesiące.

Jak rozpoznać oporne postacie EF?

Po ustąpieniu obrzęków obwodowych i zakończeniu terapii prednizonem, pacjent zauważył postępujący świąd, mrowienie oraz bolesne stwardnienie i napięcie skóry na nogach i przedramionach. Zgłosił się do reumatologa około 5 miesięcy po zauważeniu tych objawów. Nie miał bólu ani obrzęku stawów, historii choroby Raynauda, nowotworów hematologicznych, wcześniejszej radioterapii, oparzeń ani schyłkowej niewydolności nerek. W badaniu fizykalnym zauważono obszary stwardnienia skóry z naciekiem i tkliwością na plecach, przedramionach i nogach, z oszczędzeniem ramion, dłoni, stóp i ud. Wystąpiło pewne ograniczenie ruchomości w stawach łokciowych. Nie było teleangiektazji, sklerodaktylii ani owrzodzeń cyfrowych, a badanie kapilaroskopowe było prawidłowe.

Pełna biopsja skóry wykazała zwłóknienie tkanki podskórnej i głębokiej powięzi z wieloogniskowymi skupiskami limfocytów i komórek plazmatycznych, co sugerowało eozynofilowe zapalenie powięzi. Rozpoczęto leczenie prednizonem 60 mg dziennie ze stopniowym zmniejszaniem dawki. Po 3 miesiącach pacjent został uznany za niereagującego na sterydy, ponieważ nadal miał nowe obszary stwardnienia skóry na plecach i dolnej części brzucha oraz ból i mrowienie w stwardniałych obszarach na nogach i przedramieniu. Wprowadzono mykofenolan mofetylu i zwiększono dawkę do 1,5 grama dwa razy dziennie. Ze względu na brak poprawy objawów po 3 miesiącach, dodano hydroksychlorochinę i benralizumab. Pacjent zauważył znaczne zmiękczenie skóry i normalizację podwyższonych wcześniej markerów zapalnych podczas wizyty kontrolnej kilka miesięcy później.

Jak EF różnicuje się od innych chorób skórnych?

Różne stwardniające choroby skóry, od ograniczonej/rozlanej twardziny układowej do chorób naśladujących twardzinę, takich jak eozynofilowe zapalenie powięzi, były zgłaszane u pacjentów bez wcześniej istniejących chorób stwardniających skórę leczonych inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych. Według retrospektywnego badania z Dana-Faber Cancer Institute, te stwardniające skórne irAE są niezwykle rzadkie, z tylko 1 obserwowanym przypadkiem EF na 4487 pacjentów leczonych ICI w latach 2013-2019. EF należy zawsze brać pod uwagę jako rozpoznanie różnicowe u pacjentów z stwardnieniem skóry, szczególnie u tych leczonych pembrolizumabem lub innymi lekami anty-PD-1.

EF jest chorobą o podłożu immunologicznym, która może naśladować inne choroby przypominające twardzinę, takie jak twardzina układowa i rozlana morphea. Jej objawy kliniczne obejmują bóle mięśni, symetryczne bolesne stwardnienie skóry, obrzęk i sztywność, często oszczędzając dłonie i stopy. Według niedawnego artykułu przeglądowego autorstwa Macklin i wsp., EF jest częstszym powikłaniem leczenia ICI niż morphea czy twardzina układowa.

Dokładna patofizjologia EF wywołanego inhibitorami anty-PD-1 jest nieznana, choć uważa się, że siłą napędową jest proces immunologiczny atakujący powięź. Przypuszcza się, że może to być związane z przedłużoną aktywacją limfocytów T CD8+, w tym tych o właściwościach przeciwnowotworowych i autoimmunologicznych. Istnieje stosunkowo wysoka częstość występowania skórnych irAE wśród pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych, u których rozwinęła się wysoka liczba eozynofilów we krwi obwodowej, i uważa się, że EF może być wynikiem eozynofilowej aktywności przeciwnowotworowej ICI u tych pacjentów.

Jakie są wyzwania w leczeniu EF?

Nie jest jasne, którzy pacjenci są bardziej narażeni na rozwój toksyczności związanej z ICI. Nie ma wyraźnego związku między skumulowaną dawką pembrolizumabu (lub innych leków anty-PD-1) a irAE, ponieważ dawka różni się w zależności od protokołów leczenia, a odstęp między początkowym leczeniem lekiem anty-PD1 a późniejszym EF również znacznie się różni. Na przykład, Khoja i wsp. opisali pacjenta, u którego objawy wystąpiły po zakończeniu 18-miesięcznego kursu pembrolizumabu, podczas gdy Kobak i wsp. opublikowali przypadek EF u pacjenta, który rozwinął EF po pierwszej infuzji.

Chociaż nie ma specyficznych nieprawidłowości laboratoryjnych, które są diagnostyczne dla EF, najczęściej obserwowaną jest eozynofilia obwodowa, która jest zwykle przejściowa i może być nieobecna w momencie diagnozy. Ponadto opisywano również podwyższone OB i hipergammaglobulinemię. Rezonans magnetyczny (MRI) i ¹⁸FDG-PET/CT są metodami obrazowania najczęściej stosowanymi do oceny pacjentów ze stwardniającymi chorobami skóry. MRI w EF pokazuje hiperintensywność powięzi mięśniowej, podczas gdy ¹⁸FDG-PET/CT pokazuje zwiększony wychwyt znacznika w powięzi. Wyniki histologiczne w EF wywołanym inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych są podobne do tych w EF nie związanym z ICI i obejmują zwłóknienie skóry właściwej, z towarzyszącym naciekiem jednojądrzastym, eozynofilowym i limfocytarnym powięzi.

Nie ma wytycznych dotyczących odpowiedniego leczenia EF. W większości przypadków związanych z inhibitorami anty-PD-1, konsensus polega na tym, że pembrolizumab (lub inny inhibitor anty-PD-1) powinien zostać przerwany tymczasowo lub całkowicie, gdy podejrzewa się, że jest przyczyną. Jednak były łagodne przypadki EF, które ustąpiły samoistnie i nie wymagały żadnego przerwania w leczeniu anty-PD1. Kortykosteroidy są zwykle pierwszą linią leczenia i były skuteczne u większości pacjentów, jednak pacjenci z oporną chorobą wymagali alternatywnych terapii z jednym lub kombinacją metotreksatu, mykofenolanu mofetylu, hydroksychlorochiny, cyklosporyny, sirolimusu, IVIG, abataceptu, omalizumabu lub infliksymabu. W praktyce autorów, mykofenolan ma przewagę nad metotreksatem, dlatego zwykle jest ich pierwszym wyborem po glikokortykosteroidach.

Czy nowe terapie zmieniają podejście do EF?

Najnowsze doniesienia wskazują, że może być miejsce dla leków anty-interleukina-5(R), takich jak mepolizumab i benralizumab, u pacjentów z EF, w oparciu o rolę IL-5 w aktywacji, proliferacji i przeżyciu eozynofilów. Głęboka biopsja tkanek w EF pokazuje eozynofile u około 50% pacjentów, choć jest to częściej obserwowane we wczesnej fazie choroby. Dodatkowe formy leczenia EF obejmują stosowanie psoralenu i ultrafioletu A (PUVA).

Ponieważ nie ma standardowych biomarkerów do pomiaru aktywności choroby w EF, poprawa jest często monitorowana klinicznie na podstawie pogrubienia skóry i związanych z tym powikłań, takich jak przykurcze i retrakcje ścięgien. Markery zapalne (OB, CRP), CK, aldolaza i liczba eozynofilów mogą być sprawdzane, jeśli były podwyższone na początku choroby. Eozynofilia obwodowa, która występuje u niektórych pacjentów na początku choroby, nie koreluje z ciężkością choroby i zwykle znika po rozpoczęciu terapii steroidowej.

Jak rokować z eozynofilowym zapaleniem powięzi?

Ogólnie rzecz biorąc, EF ma stosunkowo korzystne rokowanie, przy czym większość pacjentów doświadcza znacznej poprawy po leczeniu, chociaż u niektórych nadal występuje resztkowe stwardnienie skóry. Chociaż nie ma prospektywnych badań na temat wyników leczenia nowotworów u pacjentów, u których rozwinęły się irAE wymagające stosowania wysokich dawek steroidów lub innych form leczenia immunosupresyjnego, literatura sugeruje, że wysokie dawki kortykosteroidów mogą zmniejszyć korzystne właściwości przeciwnowotworowe ICI.

Podsumowując, przedstawiony przypadek podkreśla potrzebę wysokiego indeksu podejrzenia i badania w kierunku eozynofilowego zapalenia powięzi u pacjentów z nowotworami leczonych lekami anty-PD-1, takimi jak pembrolizumab, którzy zgłaszają się z symetrycznym, bolesnym stwardnieniem skóry.

Podsumowanie

Eozynofilowe zapalenie powięzi stanowi rzadkie powikłanie terapii inhibitorami punktu kontrolnego immunologicznego, szczególnie u pacjentów leczonych pembrolizumabem. Choroba objawia się symetrycznym, bolesnym stwardnieniem skóry i tkanek miękkich, często oszczędzając dłonie i stopy. Diagnostyka obejmuje badania laboratoryjne, gdzie charakterystyczna jest eozynofilia obwodowa, oraz obrazowanie MRI i PET/CT. W leczeniu pierwszego rzutu stosuje się kortykosteroidy, a w przypadkach opornych wykorzystuje się terapie alternatywne, takie jak mykofenolan mofetylu, hydroksychlorochinę czy leki anty-interleukina-5. Rokowanie jest zazwyczaj korzystne, choć u niektórych pacjentów może utrzymywać się resztkowe stwardnienie skóry. Istotne jest wczesne rozpoznanie schorzenia i wdrożenie odpowiedniego leczenia, które może wymagać czasowego lub trwałego przerwania immunoterapii przeciwnowotworowej.