- Jakie wskaźniki odpowiedzi i przeżycia osiągnięto w realnej populacji pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym
- Które czynniki prognostyczne wpływają na skuteczność kombinacji EV plus pembrolizumab
- Czy terapia jest bezpieczna u pacjentów z niewydolnością nerek i licznymi chorobami współistniejącymi
- Jak austriackie dane real-world porównują się z wynikami badania EV-302
- Jakie są najczęstsze działania niepożądane i jak często wymagają redukcji dawki
Czy EV plus pembrolizumab zmienia standardy leczenia zaawansowanego raka urotelialnego?
Rak urotelialny (UC) to najczęstsza postać nowotworu pęcherza moczowego i dróg moczowych – w 2022 roku zdiagnozowano ponad 613 000 nowych przypadków raka pęcherza, przy śmiertelności sięgającej 36%. Rokowanie w przypadku lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego UC (la/mUC) pozostaje niekorzystne, a wyniki leczenia zależą zarówno od zastosowanej terapii, jak i czynników specyficznych dla pacjenta.
Krajobraz terapeutyczny zaawansowanego UC przeszedł znaczącą ewolucję dzięki wprowadzeniu koniugatów przeciwciało-lek (ADC) oraz immunoterapii. Enfortumab vedotin (EV) to wysoce skuteczny ADC skierowany przeciwko nektynie-4 – cząsteczce adhezyjnej silnie wyrażanej w komórkach UC. Mechanizm działania EV polega na wiązaniu się monoklonalnego przeciwciała specyficznego dla nektyny-4 z monometyloaurystatyną E (MMAE), która zakłóca funkcjonowanie mikrotubul, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy komórek docelowych.
W grudniu 2023 roku FDA, a w sierpniu 2024 roku EMA zatwierdziły kombinację EV z pembrolizumabem jako terapię pierwszej linii dla la/mUC, opierając się na wynikach badania EV-302. Czy te obiecujące rezultaty znajdują potwierdzenie w codziennej praktyce klinicznej? Austriacka analiza real-world dostarcza odpowiedzi na to pytanie.
Jak przeprowadzono analizę austriackiego rejestru pacjentów?
Retrospektywna, nieinterwencyjna analiza wieloośrodkowa objęła dane z rejestru pacjentów z la/mUC leczonych w pierwszej linii kombinacją EV plus pembrolizumab. Rejestr obejmował wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę EV plus pembrolizumab w analizowanym okresie.
Do rejestru włączono 203 pacjentów z 20 austriackich ośrodków onkologicznych i urologicznych, którzy rozpoczęli leczenie między wrześniem 2023 a grudniem 2024, z okresem obserwacji do początku marca 2025. Zbieranie danych rozpoczęło się w ramach programu wczesnego dostępu w Austrii, jeszcze przed zatwierdzeniem EV plus pembrolizumab przez EMA w sierpniu 2024.
Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą tomografii komputerowej (CT) i/lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Zdarzenia niepożądane klasyfikowano według CTCAE w wersji 5.0. Charakterystykę pacjentów i obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) przedstawiono za pomocą statystyk opisowych, a przeżycie wolne od progresji (PFS) oraz przeżycie całkowite (OS) analizowano metodą Kaplana-Meiera z 95% przedziałami ufności (CI).
Jaka była charakterystyka pacjentów włączonych do rejestru?
Większość pacjentów (77,3%, n=157) stanowili mężczyźni, a mediana wieku wynosiła 70 lat (zakres: 26–92). Jedna trzecia pacjentów (33,5%, n=68) miała 75 lat lub więcej. W momencie rozpoczęcia leczenia większość pacjentów charakteryzowała się dobrym stanem sprawności – ECOG PS 0–1 stwierdzono u 84,2% (n=171), ECOG PS 2 u 11,8% (n=24), a ECOG PS 3 u 3,4% (n=7) pacjentów.
Większość pacjentów (74,9%, n=152) miała niski wskaźnik współwystępowania chorób według skali Charlsona (CCI), jednak aż 94 pacjentów (46,3%) cierpiało na umiarkowaną do ciężkiej niewydolność nerek. Przerzuty zlokalizowane były głównie w węzłach chłonnych (36,9%, n=75), płucach (33,0%, n=67) i wątrobie (18,7%, n=38).
Wysoki poziom ekspresji PD-L1 (CPS ≥10) stwierdzono u 28,6% (n=58) pacjentów. Większość przypadków (86,7%, n=176) stanowił czysty UC histologicznie, a 44,3% (n=90) pacjentów przeszło definitywne leczenie miejscowe guza pierwotnego (cystektomia radykalna lub nefroureterektomia) przed rozpoczęciem leczenia systemowego.
Jakie wyniki skuteczności uzyskano w terapii EV plus pembrolizumab?
Mediana czasu leczenia wyniosła 4,7 miesiąca (zakres: 0,7–17,4) dla EV i 4,5 miesiąca (zakres: 0,7–20,7) dla pembrolizumabu. Wśród pacjentów możliwych do oceny (n=195) obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 63,6% (95% CI: 56,6–70,0), przy czym 42 pacjentów (21,5%) osiągnęło całkowitą odpowiedź radiologiczną (CR), a 82 pacjentów (42,1%) – odpowiedź częściową (PR).
Wskaźnik kontroli choroby (DCR) osiągnął 75,4% (95% CI: 68,9–80,9), przy czym u 11,8% pacjentów stwierdzono stabilizację choroby (SD). Po medianie obserwacji wynoszącej 5,8 miesiąca (zakres: 0,2–20) mediana przeżycia wolnego od progresji (mPFS) oraz mediana przeżycia całkowitego (mOS) nie zostały osiągnięte.
6-miesięczne PFS wyniosło 72,3% (95% CI: 65,9–79,4), a 12-miesięczne PFS 59,6% (95% CI: 50,3–70,7). Analogicznie, 6-miesięczne OS wynosiło 83,2% (95% CI: 77,7–89,1), a 12-miesięczne OS 73,6% (95% CI: 65,0–83,4). W dniu odcięcia danych (2 marca 2025) zmarło 35 pacjentów (17,2%), a leczenie kontynuowało 96 pacjentów (47,3%) otrzymujących EV i 114 pacjentów (56,2%) leczonych pembrolizumabem.
Które czynniki wpływały na odpowiedź na leczenie?
Pacjenci z wysokim wskaźnikiem CCI (≥5) wykazywali niższy ORR w porównaniu z pacjentami z niskim CCI (53,1% vs. 67,1%; p=0,08). Odpowiednio, pacjenci z wysokim CCI w momencie rozpoczęcia leczenia mieli istotnie krótsze mPFS (7,7 miesiąca vs. nieosiągnięte; 95% CI: 4,8–NR; p=0,011) oraz mOS (NR vs. NR; 95% CI: 7,7–NR; p=0,008).
Status ECOG 3 zidentyfikowano jako negatywny czynnik rokowniczy w porównaniu z ECOG PS 0–2. ORR wyniósł 64,0% (95% CI: 54,6–71,7) dla ECOG PS 0–1, 69,6% (95% CI: 48,9–84,6) dla ECOG PS 2 i tylko 28,6% (95% CI: 7,6–64,8) dla ECOG PS 3. Pacjenci z gorszym stanem sprawności doświadczali również istotnego skrócenia PFS (ECOG 0–1 vs. 3: mPFS NR vs. 3,1 miesiąca; 95% CI: 1,3–5,5; p=0,013) oraz OS (ECOG 0–1 vs. 3: mOS NR vs. 5,6 miesiąca; 95% CI: 3,5–5,6; p=0,0015).
Pacjenci z przerzutami do kości w momencie diagnozy wykazywali istotnie gorszą odpowiedź w porównaniu z pacjentami bez przerzutów kostnych (ORR: 42,9% vs. 70,5%; p<0,001), z mPFS wynoszącą 11,7 miesiąca (95% CI: 6,2–NR) w porównaniu z nieosiągniętą (p=0,177). Nie zaobserwowano takiego zjawiska u pacjentów z przerzutami do wątroby (ORR: 52,8% vs. 66,0%; p=0,14).
Co istotne, upośledzona funkcja nerek (eGFR <60 ml/min; p=0,22), histologia guza pierwotnego (p=0,79) oraz obecność ciężkich zdarzeń niepożądanych (p=0,99) nie wpłynęły na odpowiedź na leczenie. Również kwalifikacja do chemioterapii opartej na platynie nie miała wpływu na odpowiedź (ORR: 64,3% dla pacjentów kwalifikujących się vs. 62,3% dla niekwalifikujących się; p=0,78).
Jak wygląda profil bezpieczeństwa kombinacji EV plus pembrolizumab?
Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAEs) stopnia 1–2 zgłoszono u 72,9% pacjentów, natomiast toksyczność stopnia ≥3 wystąpiła u 38,4% pacjentów. Najczęstsze TRAEs stopnia 1–2 obejmowały obwodową neuropatię czuciową (70 pacjentów, 34,5%), zaburzenia skórne (n=67, 33,0%) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (n=48, 23,6%).
Najczęściej obserwowane TRAEs stopnia ≥3 to zaburzenia żołądkowo-jelitowe (n=14, 6,9%) oraz zaburzenia endokrynologiczne (n=12, 5,9%). Łącznie 30,0% pacjentów (n=61) doświadczyło immunologicznych zdarzeń niepożądanych (irAE) stopnia 1–2, podczas gdy u 19,2% pacjentów (n=39) zgłoszono irAE stopnia ≥3. Najczęstszym irAE było zapalenie wątroby (n=8, 3,9%), a następnie zaburzenia endokrynologiczne i zapalenie jelita grubego (każde n=7, 3,4%).
Wystąpiło pięć zdarzeń śmiertelnych, z czego dwa (kwasica ketonowa cukrzycowa i zapalenie jelit) uznano za związane z terapią EV plus pembrolizumab. Warto podkreślić, że pacjenci z wysokim CCI przed rozpoczęciem leczenia nie doświadczali wyższej częstości ciężkich zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami z niskim CCI (45,1% vs. 36,2%; p=0,26).
Łącznie 108 pacjentów (53,2%) otrzymywało EV w pełnej dawce do momentu przerwania leczenia lub odcięcia danych, podczas gdy 93 pacjentów (45,8%) wymagało redukcji dawki. Odsetek przerwania leczenia był podobny dla obu terapii – głównie z powodu toksyczności (EV: n=39, 19,2%; pembrolizumab: n=32, 15,8%) lub progresji choroby (EV: n=35, 17,2%; pembrolizumab: n=31, 15,3%).
Jak austriackie dane real-world wypadają na tle innych badań?
W badaniu EV-302, po medianie obserwacji wynoszącej około 2,5 roku, kombinacja EV plus pembrolizumab wykazała ORR na poziomie 67,5% (95% CI: 62,9–71,9), w tym 30,4% CR i 37,1% PR. DCR osiągnięto u 86,5% badanej populacji. Mediana PFS wyniosła 12,5 miesiąca (95% CI: 10,4–16,6), a mOS 33,8 miesiąca (95% CI: 26,1–39,3).
W austriackiej grupie pacjentów real-world zaobserwowano porównywalną odpowiedź na leczenie, choć nieco niższe wskaźniki DCR i CR, przy wyższym odsetku PR (63,6%), mimo stosunkowo krótkiego okresu obserwacji. W analizie podgrup badania EV-302 odnotowano spadek mPFS i mOS u pacjentów z mniej korzystnym statusem ECOG PS 1–2 w porównaniu z pacjentami o dobrym ECOG PS 0.
W retrospektywnym badaniu UNITE US, po medianie obserwacji wynoszącej 5,3 miesiąca, pacjenci leczeni EV plus pembrolizumab w pierwszej linii wykazali niższy ORR wynoszący 54% (95% CI: 41–65), ale wyższy DCR na poziomie 88% w porównaniu z populacją austriacką. Z kolei w innym amerykańskim badaniu real-world, obejmującym wyższy odsetek kobiet z la/mUC, ORR (76,0% w mUC, 81,8% w laUC) i DCR (82,4% w mUC, 90,8% w laUC) były wyższe po 7,1 miesiąca mediany obserwacji, przy mPFS wynoszącej 12,7 miesiąca (95% CI: 9,8–NE) i mOS 25,1 miesiąca (95% CI: 16,3–NE).
W niemieckiej wieloośrodkowej retrospektywnej grupie pacjentów Guardians, po medianie obserwacji wynoszącej 6,0 miesięcy, ORR wyniósł 56,6% (w tym 10,3% CR i 46,3% PR), a DCR 69,1%. Te wyniki, znacznie niższe niż w analizie austriackiej i badaniu EV-302, były nieco nieoczekiwane, biorąc pod uwagę podobieństwo populacji pod względem demografii i charakterystyki choroby. Mediana PFS wyniosła 13 miesięcy (95% CI: 5,2–20,8), podczas gdy mOS nie została jeszcze osiągnięta.
Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki onkologicznej?
Analiza austriacka potwierdza, że wysoka odpowiedź na leczenie może być osiągnięta również w populacji la/mUC leczonej EV plus pembrolizumab w codziennej praktyce klinicznej. Nawet pacjenci z mniej korzystnym statusem ECOG PS, dużą liczbą chorób współistniejących lub upośledzoną funkcją nerek mogą być bezpiecznie i skutecznie leczeni – co stanowi istotną przewagę nad wysoko wyselekcjonowanymi populacjami badań klinicznych.
„Nasze wyniki pokazują, że kombinacja EV plus pembrolizumab może skutecznie leczyć pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym w rzeczywistych warunkach klinicznych, w tym osoby starsze i obciążone chorobami współistniejącymi” – podkreślają autorzy badania.
Dane real-world wspierają wyniki kluczowego badania EV-302, choć konieczna jest dalsza obserwacja w celu oszacowania mPFS, mOS oraz czasu trwania odpowiedzi. W zakresie odpowiedzi i tolerancji leczenia, identyfikacja biomarkerów prognostycznych i predykcyjnych w przyszłych badaniach będzie kluczowa dla optymalizacji selekcji pacjentów. Wyjaśnienie patofizjologii toksyczności ma pierwszorzędne znaczenie dla zapobiegania rzadkim, ale czasami śmiertelnym zdarzeniom niepożądanym.
Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do diagnostyki i leczenia zaawansowanego raka urotelialnego? Dane real-world potwierdzają, że EV plus pembrolizumab to terapia o wysokiej skuteczności i dopuszczalnym profilu bezpieczeństwa, która może być stosowana również u pacjentów wykluczonych z tradycyjnych badań klinicznych.
Jakie wnioski płyną z austriackiej analizy real-world?
Austriacka analiza rejestru potwierdza wysoką skuteczność i tolerancję kombinacji enfortumab vedotin z pembrolizumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Obiektywny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 63,6% oraz wskaźnik kontroli choroby wynoszący 75,4% są porównywalne z wynikami badania EV-302, mimo że populacja real-world obejmowała pacjentów o gorszym stanie ogólnym i licznych chorobach współistniejących.
Kluczowym odkryciem jest możliwość bezpiecznego i skutecznego leczenia pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, wysokim wskaźnikiem CCI oraz gorszym statusem ECOG PS 2, co stanowi istotną przewagę nad wysoko wyselekcjonowanymi populacjami badań klinicznych. Status ECOG 3 oraz obecność przerzutów kostnych zidentyfikowano jako niekorzystne czynniki rokownicze wpływające na odpowiedź na leczenie i przeżycie.
Profil bezpieczeństwa kombinacji EV plus pembrolizumab w warunkach real-world jest zgodny z danymi z badań klinicznych, przy czym najczęstsze zdarzenia niepożądane to obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia skórne i żołądkowo-jelitowe. Konieczne jest przedłużenie okresu obserwacji w celu pełnej oceny mediany przeżycia wolnego od progresji, przeżycia całkowitego oraz długoterminowej tolerancji terapii.
Dane te wspierają stosowanie EV plus pembrolizumab jako nowego standardu terapii pierwszej linii w zaawansowanym raku urotelialnym i podkreślają wartość gromadzenia danych real-world w celu potwierdzenia wyników badań klinicznych w szerszej populacji pacjentów.
Pytania i odpowiedzi
❓ Czy kombinacja EV plus pembrolizumab jest skuteczna u pacjentów z niewydolnością nerek?
Tak, analiza austriacka wykazała, że upośledzona funkcja nerek (eGFR <60 ml/min) nie wpływała negatywnie na odpowiedź na leczenie (p=0,22). Prawie połowa pacjentów w badaniu (46,3%) cierpiała na umiarkowaną do ciężkiej niewydolność nerek, a mimo to osiągnięto wysoki wskaźnik odpowiedzi. To istotna informacja kliniczna, ponieważ pacjenci z rakiem urotelialnym często mają upośledzoną funkcję nerek.
❓ Jakie są najczęstsze działania niepożądane wymagające uwagi klinicznej?
Najczęstsze zdarzenia niepożądane stopnia 1–2 to obwodowa neuropatia czuciowa (34,5%), zaburzenia skórne (33,0%) i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (23,6%). Toksyczność stopnia ≥3 wystąpiła u 38,4% pacjentów, głównie w postaci zaburzeń żołądkowo-jelitowych (6,9%) i endokrynologicznych (5,9%). Prawie połowa pacjentów (45,8%) wymagała redukcji dawki EV, a 19,2% przerwało leczenie z powodu toksyczności.
❓ U których pacjentów terapia przynosi najgorsze wyniki?
Niekorzystne czynniki rokownicze to status ECOG 3 (ORR tylko 28,6% vs. 64% dla ECOG 0–1), wysoki wskaźnik CCI ≥5 (mPFS 7,7 miesiąca vs. nieosiągnięte dla niskiego CCI) oraz obecność przerzutów do kości (ORR 42,9% vs. 70,5% bez przerzutów kostnych). Pacjenci z ECOG 3 mieli również istotnie krótsze przeżycie – mOS 5,6 miesiąca w porównaniu z nieosiągniętym dla ECOG 0–1.
❓ Jak austriackie wyniki real-world porównują się z badaniem EV-302?
Austriacka analiza wykazała porównywalną skuteczność z badaniem EV-302: ORR 63,6% vs. 67,5%, mimo że populacja real-world obejmowała pacjentów o gorszym stanie ogólnym i większej liczbie chorób współistniejących. Wskaźnik całkowitej odpowiedzi był niższy (21,5% vs. 30,4%), ale wskaźnik odpowiedzi częściowej wyższy (42,1% vs. 37,1%). Krótszy okres obserwacji w analizie austriackiej (5,8 vs. 30 miesięcy) nie pozwolił jeszcze na osiągnięcie mediany PFS i OS.
❓ Czy kwalifikacja do chemioterapii opartej na platynie ma znaczenie dla wyboru terapii?
Nie, analiza wykazała, że kwalifikacja do chemioterapii opartej na platynie nie wpływała na odpowiedź na leczenie EV plus pembrolizumab (ORR 64,3% dla pacjentów kwalifikujących się vs. 62,3% dla niekwalifikujących się; p=0,78). To ważna informacja kliniczna, która potwierdza, że kombinacja EV plus pembrolizumab jest skuteczną opcją terapeutyczną zarówno dla pacjentów kwalifikujących się, jak i niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na platynie.
