Dysfunkcja tarczycy w immunoterapii NSCLC – nowe perspektywy leczenia

Czy immunoterapia zmienia wyzwania w onkologii?

Dysfunkcja tarczycy związana z immunoterapią u pacjentów z NSCLC – kluczowe znaczenie dla przeżycia

Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie nowotworów, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), który według danych Global Cancer Statistics 2020 cechuje się drugą najwyższą częstością występowania i najwyższą śmiertelnością wśród nowotworów złośliwych. W Chinach rak płuca ma najwyższy wskaźnik zachorowalności i śmiertelności wśród wszystkich nowotworów. W miarę rosnącego wykorzystania inhibitorów punktów kontrolnych (ICIs), w tym pembrolizumabu – humanizowanego przeciwciała monoklonalnego blokującego receptor PD-1, coraz większą uwagę zwracają zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs), a w szczególności zaburzenia endokrynologiczne.

Nowe badanie retrospektywne przeprowadzone w 5 ośrodkach medycznych dostarcza cennych informacji na temat występowania, czynników ryzyka i znaczenia prognostycznego dysfunkcji tarczycy związanej z immunoterapią (irTD) u pacjentów z NSCLC leczonych pembrolizumabem. Wyniki te mogą mieć istotne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej onkologów i endokrynologów.

Jakie są kluczowe kryteria i parametry badania?

Badanie objęło 380 pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali pembrolizumab w latach 2019-2023. Mediana wieku wynosiła 66 lat, przy czym większość (92,1%) stanowili mężczyźni. Dominującym typem histologicznym był rak płaskonabłonkowy (62,1%), a większość pacjentów znajdowała się w stadium zaawansowanym IIIB/IIIC i IV (odpowiednio 32,1% i 55,3%). W 87,4% przypadków pembrolizumab stosowano jako terapię pierwszej linii.

W badaniu monitorowano szereg parametrów endokrynologicznych, w tym testy funkcji tarczycy (TFTs), przeciwciała tarczycowe, ACTH, kortyzol i hormony płciowe, a także poziom glikemii i hemoglobiny glikowanej. Diagnoza zaburzeń endokrynologicznych opierała się na ściśle określonych kryteriach biochemicznych. Na przykład, jawna niedoczynność tarczycy (Oho) definiowana była jako poziom TSH powyżej górnej granicy normy z FT4 poniżej zakresu referencyjnego, podczas gdy subkliniczna niedoczynność (Scho) oznaczała podwyższony TSH z prawidłowym FT4.

Jak oceniono częstotliwość i dynamikę irTD?

Autorzy badania zaobserwowali, że irTD wystąpiło u 28,16% pacjentów – znacznie częściej niż raportowano we wcześniejszych badaniach klinicznych. “Nasze wyniki sugerują, że częstość występowania dysfunkcji tarczycy w warunkach rzeczywistych może być niedoszacowana w porównaniu z danymi z badań klinicznych” – piszą autorzy badania. Wśród przypadków irTD najczęstszą formą była subkliniczna nadczynność tarczycy (44,86%), następnie subkliniczna niedoczynność (34,58%), jawna niedoczynność (16,82%) i jawna nadczynność (3,74%).

Co ciekawe, badanie ujawniło istotną różnicę w czasie wystąpienia poszczególnych typów zaburzeń. Nadczynność tarczycy pojawiała się znacznie wcześniej niż niedoczynność (9,43 vs 33,79 tygodni; p < 0,001). Czas do wystąpienia jawnej niedoczynności (Oho) wahał się od 7,43 do 75,57 tygodni (mediana 22,64 tygodnia), dla subklinicznej niedoczynności (Scho) od 3,29 do 203,29 tygodni (mediana 34,86 tygodnia), dla jawnej nadczynności (Ohe) od 5,86 do 71,14 tygodni (mediana 8,21 tygodnia), a dla subklinicznej nadczynności (Sche) od 2,14 do 86,86 tygodni (mediana 9,79 tygodnia). Warto zauważyć, że 25,45% pacjentów z niedoczynnością doświadczyło przejściowej nadczynności przed wystąpieniem niedoczynności, z medianą czasu 8,29 tygodnia. Pacjenci z jawną nadczynnością (6/10) wykazywali wyższe ryzyko rozwoju późniejszej niedoczynności w porównaniu do pacjentów z subkliniczną nadczynnością.

Większość przypadków irTD miała łagodny przebieg, choć 38,9% pacjentów z jawną niedoczynnością wymagało stałej terapii zastępczej lewotyroksyną, w porównaniu do zaledwie 5,4% pacjentów z subkliniczną niedoczynnością. Co istotne, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia pembrolizumabem z powodu ciężkiej dysfunkcji tarczycy.

Czy ryzyko i inne zdarzenia endokrynologiczne wpływają na terapię?

Badacze zidentyfikowali również czynniki ryzyka rozwoju irTD. Analiza regresji logistycznej wykazała, że niższy stosunek monocytów do limfocytów (MLR) oraz dodatnia obecność przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (TGAb) na początku leczenia były niezależnymi czynnikami predykcyjnymi wystąpienia irTD. Ponadto, poziom TSH na początku leczenia wykazywał różne korelacje z poszczególnymi podtypami irTD – dodatnią korelację w przypadku jawnej i subklinicznej niedoczynności, a ujemną w przypadku subklinicznej nadczynności.

Czy występowanie dysfunkcji tarczycy ma znaczenie dla skuteczności leczenia? Analiza przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że pacjenci z NSCLC w stadium IV, u których rozwinęło się irTD, osiągali znacząco dłuższy czas przeżycia wolny od progresji (PFS) w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń tarczycy (44,72 vs 27,79 tygodni; HR = 0,645, 95% CI 0,440-0,946; p = 0,025). Szczególnie wyraźną poprawę PFS odnotowano w grupie z subkliniczną niedoczynnością tarczycy. Co ciekawe, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w PFS u pacjentów z NSCLC w stadium IIIB/IIIC z irTD w porównaniu do pacjentów bez irTD. Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa potwierdziła, że wystąpienie irTD było niezależnym czynnikiem prognostycznym korzystnego rokowania (HR = 0,603, 95% CI 0,397-0,916, p = 0,018), podobnie jak płeć męska (HR = 0,493, 95% CI 0,291-0,834; p = 0,008).

Badanie dostarczyło również danych na temat innych endokrynologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią. Zapalenie przysadki (IH) wystąpiło u 7,89% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia 42,57 tygodnia. Większość przypadków IH dotyczyła pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (77,78%), a wszyscy pacjenci mieli niedobór ACTH. U 5 z 9 pacjentów z IH współwystępowała irTD. Najczęstszymi objawami były zmęczenie i ból głowy. Co istotne, żaden z pacjentów nie miał nieprawidłowych wyników w badaniu MRI przysadki. Wszyscy pacjenci z IH wymagali leczenia zastępczego glikokortykoidami, ale żaden nie musiał trwale przerwać leczenia pembrolizumabem.

Cukrzyca związana z immunoterapią (DM) rozwinęła się u 2,63% badanych, z medianą czasu do wystąpienia 30,43 tygodnia. U wszystkich trzech pacjentów poziom glukozy na czczo przekraczał 13,9 mmol/L, a poziomy peptydu C były konsekwentnie poniżej normy. Ciekawe, że poziomy HbA1c były tylko nieznacznie podwyższone. Wszyscy pacjenci wykazywali objawy piorunującej cukrzycy typu 1, a u jednego wystąpiła kwasica ketonowa. Ze względu na ciężkość objawów (stopień 3 i 4 wg CTCAE 5.0), wszyscy trzej pacjenci tymczasowo przerwali leczenie pembrolizumabem i otrzymali leczenie objawowe insuliną i doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Leczenie pembrolizumabem wznowiono po uzyskaniu stabilnej kontroli glikemii.

Jak wdrożyć wyniki badań w praktyce klinicznej?

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Przede wszystkim, regularne monitorowanie funkcji tarczycy u pacjentów otrzymujących pembrolizumab powinno stać się standardem praktyki klinicznej. Czy można wykorzystać irTD jako biomarker odpowiedzi na leczenie? Mechanizmy leżące u podstaw związku między irTD a lepszym rokowaniem pozostają niejasne i wymagają dalszych badań.

Odkrycie potencjalnych biomarkerów predykcyjnych irTD otwiera nowe możliwości personalizacji monitorowania pacjentów. Czy pacjenci z niskim MLR i dodatnimi przeciwciałami TGAb powinni być częściej badani pod kątem funkcji tarczycy? Jak wcześnie należy rozpocząć monitorowanie, biorąc pod uwagę różnice w czasie wystąpienia nadczynności i niedoczynności?

Autorzy badania przyznają, że ma ono pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, niekompletne dane dotyczące monitorowania funkcji tarczycy u niektórych pacjentów oraz przewagę mężczyzn w badanej populacji. Wysoki odsetek mężczyzn (92,1%) może wynikać z kilku czynników: (1) W Chinach mutacje genów EGFR/ALK/ROS1/RET są bardzo częste u kobiet z NSCLC, co sprawia, że wiele pacjentek otrzymuje terapię celowaną zamiast immunoterapii; (2) Badanie obejmowało głównie raka płaskonabłonkowego (62,1%), który częściej występuje u mężczyzn; (3) W Chinach stosowanie pembrolizumabu jest finansowane ze środków własnych pacjenta, co może faworyzować płeć męską. “Aby uzyskać bardziej kompleksowe zrozumienie endokrynologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią, konieczne są dalsze badania z większymi próbkami i standardowymi protokołami monitorowania” – podkreślają badacze.

Podsumowując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat częstości występowania, czynników ryzyka i znaczenia prognostycznego dysfunkcji tarczycy u pacjentów z NSCLC leczonych pembrolizumabem. Wyniki sugerują, że irTD może nie tylko stanowić wyzwanie terapeutyczne, ale także potencjalny marker korzystnej odpowiedzi na leczenie. Dla lekarzy prowadzących pacjentów onkologicznych kluczowe znaczenie ma świadomość tych zależności oraz odpowiednie monitorowanie i zarządzanie endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi w trakcie immunoterapii.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 380 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) leczonych pembrolizumabem wykazało, że dysfunkcja tarczycy związana z immunoterapią (irTD) występuje u 28,16% przypadków. Najczęstszą formą była subkliniczna nadczynność tarczycy (44,86%), a następnie subkliniczna niedoczynność (34,58%). Zaobserwowano, że nadczynność tarczycy pojawia się wcześniej niż niedoczynność (9,43 vs 33,79 tygodni). Zidentyfikowano kluczowe czynniki ryzyka rozwoju irTD, w tym niższy stosunek monocytów do limfocytów oraz obecność przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie. Co najważniejsze, pacjenci z NSCLC w stadium IV, u których rozwinęło się irTD, osiągali znacząco dłuższy czas przeżycia wolny od progresji w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń tarczycy (44,72 vs 27,79 tygodni). Badanie wykazało również występowanie innych endokrynologicznych zdarzeń niepożądanych, takich jak zapalenie przysadki (7,89%) i cukrzyca (2,63%). Wyniki sugerują, że irTD może być potencjalnym markerem korzystnej odpowiedzi na leczenie immunoterapią.

Bibliografia

Zhang Haoting, Zheng Jing, Ren Chenyi, Ye Chenlin, Wu Xiaoyu, Lv Xiaodong, Li Yuping, Zhou Jianya and Zhou Jianying. Risk factors of immune-related endocrine toxicities in non-small cell lung cancer patients treated with pembrolizumab and its impact on patient outcomes: a multicenter retrospective study. BMC Pulmonary Medicine 2025, 25(3), 209-49. DOI: https://doi.org/10.1186/s12890-025-03570-8.