Denosumab w immunoterapii raka piersi – korzyści i zagrożenia

Czy denosumab wpływa na immunoterapię raka piersi?

Denosumab zwiększa ryzyko poważnych powikłań immunologicznych podczas leczenia immunoterapią u pacjentek z rakiem piersi, jednocześnie potencjalnie poprawiając efektywność terapii. Nowe badanie retrospektywne wykazało, że kobiety otrzymujące jednocześnie denosumab i inhibitory punktów kontrolnych odporności (ICI) doświadczały częstszych ciężkich zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego w porównaniu do pacjentek leczonych kwasem zoledronowym lub nieprzyjmujących leków modyfikujących kości.

Leki modyfikujące kości (BMA), takie jak bisfosfoniany i denosumab, są powszechnie stosowane w terapii raka piersi. We wczesnym stadium choroby zapobiegają osteoporozie, a w przypadku zaawansowanego raka z przerzutami do kości zmniejszają ryzyko powikłań kostnych. Denosumab, będący ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko ligandowi receptora aktywatora czynnika jądrowego kappa-B (RANKL), wykazuje w badaniach przedklinicznych synergistyczne działanie immunomodulacyjne w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych odporności.

Badania na modelach mysich wykazały, że łączenie anty-RANKL z ICI poprawia efekt przeciwnowotworowy poprzez zwiększoną rekrutację i aktywację limfocytów T CD4+ i CD8+ naciekających guz. Jednocześnie sygnalizacja RANK/RANKL odgrywa kluczową rolę w ustanawianiu centralnej tolerancji zapobiegającej autoimmunizacji. W medularnych komórkach nabłonkowych grasicy (mTEC) RANKL napędza rozwój czynnika transkrypcyjnego autoimmunoregulacyjnego (Aire), który promuje ekspresję antygenów specyficznych dla tkanek, powodując eliminację autoreaktywnych limfocytów T i rozwój regulatorowych limfocytów T (Treg). Blokując sygnalizację RANK/RANKL, denosumab zaburza negatywną selekcję limfocytów T, co może prowadzić do ucieczki autoreaktywnych komórek T i zaburzenia funkcji Treg.

Jakie wyniki kliniczne i demograficzne odnotowano?

W przeprowadzonym badaniu retrospektywnym analizowano 425 kobiet z rakiem piersi leczonych pembrolizumabem między marcem 2017 a styczniem 2024 roku. Pacjentki podzielono na trzy grupy: otrzymujące denosumab (55 kobiet), kwas zoledronowy (31 kobiet) lub nieprzyjmujące żadnych BMA (339 kobiet). “Naszym celem było zidentyfikowanie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym oraz wyników klinicznych w kohorcie pacjentek z rakiem piersi leczonych jednocześnie ICI i BMA” – piszą autorzy badania.

Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentek obejmowała medianę wieku 55,9 lat, przy czym większość pacjentek (82,1%) miała potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC). Spośród wszystkich badanych kobiet, 255 (60,0%) miało raka piersi we wczesnym stadium, a 170 (40,0%) chorobę przerzutową. Mediana liczby otrzymanych cykli pembrolizumabu wynosiła 9, a mediana czasu trwania terapii pembrolizumabem to 6,9 miesiąca. Warto zauważyć, że 98,1% pacjentek otrzymało tylko jeden rodzaj ICI (pembrolizumab). Wśród pacjentek z chorobą przerzutową, 47,1% miało przerzuty do kości, przy czym odsetek ten był znacznie wyższy w grupie denosumabu (94,4%) w porównaniu do grupy kwasu zoledronowego (65,2%) i grupy bez BMA (15,0%).

Wyniki wykazały, że po medianie obserwacji wynoszącej 19,4 miesiąca, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAE) wyniosła 12,7% w całej kohorcie. Co istotne, odsetek ten był znacząco wyższy u pacjentek otrzymujących denosumab w porównaniu do tych, które nie otrzymywały BMA (21,8% vs 11,5%, P=0,04). W przypadku pacjentek z chorobą przerzutową, odsetek ciężkich irAE był również wyższy w grupie denosumabu (20,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej kwas zoledronowy (8,7%) i grupy bez BMA (9,7%), choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (P=0,2).

Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem do wystąpienia irAE wynosiła 2,3 miesiąca i nie różniła się istotnie w zależności od rodzaju otrzymywanego BMA. Po wystąpieniu ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z układem immunologicznym, 87% pacjentek otrzymało systemowe kortykosteroidy, a 57,4% wymagało hospitalizacji z powodu irAE. Najczęściej występującymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi były zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc, zapalenie wątroby oraz zaburzenia endokrynologiczne, a ich częstość była podobna we wszystkich trzech grupach BMA.

Jednocześnie zaobserwowano wyższe wskaźniki odpowiedzi na leczenie u pacjentek z chorobą przerzutową leczonych denosumabem (48,0%) w porównaniu do tych, które otrzymywały kwas zoledronowy (31,6%) lub nie otrzymywały BMA (35,0%), choć różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej (P=0,3). Wskaźniki kontroli choroby, definiowane jako całkowita odpowiedź, częściowa odpowiedź lub stabilizacja choroby, były podobne we wszystkich trzech grupach BMA (denosumab: 60,0%, kwas zoledronowy: 63,2%, brak BMA: 53,8%, P=0,8). Czy może to sugerować, że zwiększone ryzyko irAE jest równoważone przez potencjalnie lepszą odpowiedź przeciwnowotworową? To pytanie pozostaje otwarte i wymaga dalszych badań.

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) była podobna we wszystkich trzech grupach BMA (denosumab: 4,4 miesiąca, kwas zoledronowy: 5,8 miesiąca, brak BMA: 6,1 miesiąca, P=0,5). Nie zaobserwowano również różnic w medianie całkowitego przeżycia (OS) w zależności od rodzaju otrzymywanego BMA, zarówno wśród pacjentek z wczesnym stadium choroby (P=0,6), jak i z chorobą przerzutową (P=1,0). W przypadku pacjentek z chorobą przerzutową, mediana OS wynosiła 22,2 miesiąca dla grupy denosumabu, 36,3 miesiąca dla grupy kwasu zoledronowego i 23,0 miesiące dla grupy bez BMA. Szacowane przeżycie całkowite po 24 miesiącach wynosiło 93,6% u pacjentek z wczesnym stadium choroby i 47,9% u pacjentek z chorobą przerzutową, bez istotnych różnic między grupami BMA.

W analizie wieloczynnikowej zidentyfikowano dwa główne czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie ICI u pacjentek z chorobą przerzutową: większa liczba cykli ICI (OR 1,15, 95% CI, 1,08-1,22, P < 0,0001) oraz obecność ciężkich irAE (OR 5,18, 95% CI, 1,77-15,2, P = 0,0027). Ten ostatni wynik potwierdza obserwacje z innych badań, które sugerują, że wystąpienie irAE może być predyktorem lepszej odpowiedzi na immunoterapię.

Jak mechanizm działania denosumabu tłumaczy wyniki badań?

Dlaczego denosumab może zwiększać ryzyko irAE? Autorzy badania wyjaśniają, że lek ten, blokując szlak RANK/RANKL, wpływa na centralną tolerancję immunologiczną. Poprzez hamowanie rozwoju komórek nabłonkowych grasicy wyrażających czynnik Aire, denosumab może zaburzać negatywną selekcję limfocytów T, prowadząc do ucieczki autoreaktywnych komórek i zaburzenia funkcji regulatorowych limfocytów T. Jak wykazali Rossi i współpracownicy, przeszczepienie podścieliska grasicy z niedoborem RANK do gospodarzy z niedoborem odporności powodowało zwiększone nacieki zapalne i powstawanie autoprzeciwciał w kilku tkankach.

Warto zauważyć, że podobne wyniki dotyczące wyższych wskaźników odpowiedzi i irAE były zgłaszane w przypadku innych nowotworów leczonych ICI i denosumabem. W retrospektywnym badaniu obejmującym 86 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, dodanie denosumabu do ICI skutkowało znacznie wyższym wskaźnikiem odpowiedzi (40,4% vs 20,5%, P=0,01), wskaźnikiem kontroli choroby (67,3% vs 38,7%, P=0,02), rzeczywistym PFS (7,4 vs 3,6 miesiąca, P < 0,01) i OS (14,2 vs 8,6 miesiąca, P=0,02) w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymywali denosumabu. Ponadto, częstość występowania irAE wzrosła o 16,9% (29,7% vs 12,8%, P=0,07), choć różnica ta nie była statystycznie istotna.

Prospektywne badanie kliniczne porównujące podwójne ICI z denosumabem do referencyjnej kohorty samego podwójnego ICI u pacjentów z czerniakiem w stadium IV wykazało, że grupa denosumabu i ICI miała zwiększenie poziomu CXCL-13, chemokiny, która rekrutuje komórki immunologiczne do tkanek limfoidalnych, oraz zwiększenie liczby limfocytów T CD8+.

Autorzy badania przyznają, że ich praca ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo niewielką liczbę pacjentek, retrospektywny charakter analizy oraz włączenie pacjentek leczonych pembrolizumabem w różnych liniach terapii. “Chociaż zaobserwowaliśmy nieistotną statystycznie tendencję do poprawy odpowiedzi u pacjentek leczonych denosumabem, nie było to głównym celem naszego badania, a ten wynik powinien zostać dalej oceniony w większych prospektywnych i randomizowanych badaniach” – podkreślają badacze.

Ponadto, w badaniu uwzględniono pacjentki z przerzutami wyłącznie do kości, przy czym wyższy odsetek takich pacjentek znajdował się w grupie denosumabu, co mogło sztucznie zwiększyć wskaźniki odpowiedzi ze względu na trudności w radiologicznej ocenie choroby przerzutowej ograniczonej do kości. Dodatkowo, zastosowano różne schematy pembrolizumabu z różnymi podstawami chemioterapii oraz lekami z badań klinicznych, co mogło również spowodować różne wskaźniki irAE i odpowiedzi.

Mimo tych ograniczeń, badanie to jest pierwszym, które sugeruje potencjalnie zwiększone ryzyko ciężkich irAE i możliwy synergistyczny efekt przeciwnowotworowy dodania denosumabu do ICI u kobiet z rakiem piersi. W połączeniu z niedawnymi doniesieniami dotyczącymi czerniaka i raka płuca, dane te uzasadniają dalsze badania kliniczne mające na celu ocenę potencjalnych efektów immunomodulacyjnych denosumabu.

Dla lekarzy prowadzących pacjentki z rakiem piersi leczone immunoterapią, wyniki te wskazują na potrzebę ścisłego monitorowania tych, które jednocześnie otrzymują denosumab, pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym. Jednocześnie potencjalnie wyższe wskaźniki odpowiedzi sugerują, że kombinacja ta może oferować dodatkowe korzyści terapeutyczne, które należy rozważyć w kontekście indywidualnego bilansu korzyści i ryzyka dla każdej pacjentki.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 425 kobiet z rakiem piersi leczonych pembrolizumabem wykazało, że pacjentki otrzymujące denosumab doświadczały częstszych ciężkich zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (21,8%) w porównaniu do pacjentek nieotrzymujących leków modyfikujących kości (11,5%). Jednocześnie zaobserwowano wyższe wskaźniki odpowiedzi na leczenie u pacjentek z chorobą przerzutową leczonych denosumabem (48,0%) w porównaniu do pozostałych grup. Mechanizm działania denosumabu, polegający na blokowaniu szlaku RANK/RANKL, może wpływać na centralną tolerancję immunologiczną, prowadząc do zwiększonego ryzyka powikłań, ale także potencjalnie lepszej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Wyniki sugerują konieczność ścisłego monitorowania pacjentek otrzymujących jednocześnie denosumab i immunoterapię, przy jednoczesnym uwzględnieniu potencjalnych korzyści terapeutycznych tej kombinacji.