CBM588 zwiększa skuteczność immunoterapii w raku układu moczowego

Czy CBM588 rewolucjonizuje immunoterapię raka układu moczowego?

Probiotyk CBM588 zwiększa skuteczność immunoterapii w zaawansowanym raku układu moczowego – wyniki badania retrospektywnego

Immunoterapia, szczególnie stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych (ICI), zrewolucjonizowała leczenie wielu nowotworów, w tym raka układu moczowego (UC). Jednak skuteczność tej terapii jest często ograniczona przez pierwotną lub nabytą oporność komórek nowotworowych. Poszukiwanie metod zwiększających efektywność immunoterapii stanowi istotny kierunek badań onkologicznych. Obiecującym podejściem wydaje się być modulacja mikrobioty jelitowej, która jak wykazano, może wzmacniać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Naukowcy z Kagoshima University Hospital w Japonii przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe, oceniające wpływ połączenia pembrolizumabu z probiotykiem CBM588 (Clostridium butyricum) na przeżycie pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym przerzutowym rakiem układu moczowego. “Mikrobiota jelitowa odgrywa ważną rolę w odporności gospodarza i wykazano, że potencjuje przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne, co może wpływać na skuteczność terapeutyczną inhibitorów punktów kontrolnych” – podkreślają autorzy badania.

Do analizy włączono 44 pacjentów z zaawansowanym UC (stadium IV lub nawrotowym z przerzutami), leczonych pembrolizumabem w drugiej linii terapii. Pacjentów podzielono na dwie grupy: otrzymujących wyłącznie pembrolizumab (33 osoby) oraz tych, którzy dodatkowo przyjmowali CBM588 (11 osób). Probiotyk podawano w dawce 3 g trzy razy dziennie po każdym posiłku. Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali antybiotyki doustnie lub w infuzji w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem lub stosowali inne probiotyki.

Jakie korzyści niesie skojarzona terapia pembrolizumabem i CBM588?

Wyniki badania są niezwykle obiecujące. Analiza Kaplana-Meiera wykazała, że leczenie skojarzone pembrolizumabem i CBM588 znacząco wydłużyło zarówno czas wolny od progresji choroby (PFS), jak i całkowite przeżycie (OS) w porównaniu z monoterapią pembrolizumabem. Mediana PFS w grupie otrzymującej wyłącznie pembrolizumab wynosiła 3,9 miesiąca, podczas gdy w grupie leczonej terapią skojarzoną wzrosła do 10,2 miesiąca (p = 0,004). Podobnie, mediana OS wynosiła odpowiednio 12,0 i 12,2 miesiąca, z istotną statystycznie różnicą (p = 0,02).

Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że dodanie CBM588 było związane z dłuższym PFS (HR 0,074; 95% CI 0,016-0,34; p = 0,0008) i OS (HR 0,105; 95% CI 0,022-0,533; p = 0,0056). Co ciekawe, badanie zidentyfikowało również inne czynniki prognostyczne – zaawansowanie guza powyżej T3 oraz przerzuty do wątroby były związane z gorszym rokowaniem, natomiast wystąpienie działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAE) korelowało z lepszym przebiegiem choroby.

Czy mikrobiota jelitowa może być kluczem do zwiększenia skuteczności immunoterapii? Wcześniejsze badania wykazały, że pacjenci odpowiadający na leczenie ICI mają większą różnorodność bakterii jelitowych niż pacjenci bez odpowiedzi. Ponadto, w badaniu dotyczącym raka nerki, dodatek CBM588 do terapii niwolumabem i ipilimumabem przedłużał przeżycie, co wiązało się ze zmianami w poziomie komórek T regulatorowych i różnych cytokin. Jak wyjaśniają autorzy: “Maślan pochodzący z CBM588, krótkołańcuchowy kwas tłuszczowy, wzmacnia aktywność przeciwnowotworową limfocytów T CD8+ poprzez mechanizm zależny od ID2, osiągnięty przez hamowanie aktywności deacetylazy histonowej i późniejszą regulację ekspresji ID2”.

Jakie wyzwania i perspektywy otwiera nowa era terapii?

Istotnym aspektem badania jest bezpieczeństwo terapii. U żadnego pacjenta w grupie CBM588 nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z probiotykiem, a żaden pacjent nie przerwał jego przyjmowania. Działania niepożądane związane z pembrolizumabem wystąpiły u 20% pacjentów, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami.

Badanie ma pewne ograniczenia – mała liczba pacjentów, pojedynczy ośrodek, populacja ograniczona do pacjentów japońskich oraz retrospektywny charakter analizy. Jakie implikacje dla codziennej praktyki klinicznej mogą mieć te wyniki? CBM588 jest już stosowany jako probiotyk w warunkach klinicznych, nie ma specjalnych środków ostrożności ani przeciwwskazań i jest względnie tani, co ułatwia jego przepisywanie.

Autorzy podkreślają jednak konieczność uwzględnienia różnic w mikrobiocie jelitowej między mężczyznami i kobietami oraz różnic w florze bakteryjnej dróg moczowych u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego. “Ze względu na ograniczoną wielkość próby, możliwość uogólnienia i wiarygodność naszych ustaleń należy interpretować z ostrożnością” – zaznaczają badacze, wskazując na potrzebę przeprowadzenia większych, prospektywnych, wieloośrodkowych badań z udziałem pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym i z różnych regionów.

Wyniki tego badania otwierają nowe możliwości w leczeniu zaawansowanego raka układu moczowego. Czy rutynowe włączenie probiotyków do protokołów immunoterapii stanie się standardem postępowania? Czy podobne korzyści można uzyskać w leczeniu innych nowotworów? Odpowiedzi na te pytania wymagają dalszych badań, ale obecne wyniki są niewątpliwie obiecujące i mogą wpłynąć na zmianę podejścia do optymalizacji immunoterapii przeciwnowotworowej.

Warto również zauważyć, że niedawno badanie KEYNOTE-A39 (EV-302) wykazało, że połączenie pembrolizumabu z enfortumab wedotin (EV) u pacjentów z wcześniej nieleczonym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC znacząco poprawiło wyniki w porównaniu ze standardową chemioterapią. Autorzy sugerują, że dodanie CBM588 do tej kombinacji mogłoby potencjalnie jeszcze bardziej zwiększyć efekt terapeutyczny. Jest to interesujący kierunek dla przyszłych badań, zwłaszcza że immunoterapia staje się coraz ważniejsza w leczeniu raka układu moczowego.

Podsumowując, badanie to dostarcza dowodów na to, że połączenie probiotyku CBM588 z pembrolizumabem może znacząco poprawić wyniki leczenia pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem układu moczowego, otwierając nowe możliwości w optymalizacji immunoterapii przeciwnowotworowej poprzez modulację mikrobioty jelitowej.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Kagoshima University Hospital wykazało, że połączenie pembrolizumabu z probiotykiem CBM588 znacząco poprawia wyniki leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem układu moczowego. W grupie 44 pacjentów, osoby otrzymujące terapię skojarzoną osiągnęły medianę czasu wolnego od progresji choroby 10,2 miesiąca w porównaniu do 3,9 miesiąca w grupie stosującej wyłącznie pembrolizumab. Terapia okazała się bezpieczna, bez dodatkowych działań niepożądanych związanych z probiotykiem. Mechanizm działania CBM588 opiera się na produkcji maślanu, który wzmacnia aktywność przeciwnowotworową limfocytów T CD8+. Mimo ograniczeń badania, wyniki sugerują potencjał modulacji mikrobioty jelitowej w zwiększaniu skuteczności immunoterapii przeciwnowotworowej.