Biomarkery zapalne zmieniają oblicze immunoterapii w raku szyjki macicy

Czy biomarkery zapalne mogą zmienić oblicze immunoterapii?

Biomarkery zapalne – klucz do skutecznej immunoterapii w zaawansowanym raku szyjki macicy

Rak szyjki macicy, mimo powszechnych programów przesiewowych i wprowadzenia szczepień przeciwko wirusowi HPV, pozostaje czwartym najczęściej diagnozowanym nowotworem i czwartą przyczyną zgonów wśród kobiet na całym świecie. Pacjentki z zaawansowaną postacią choroby mogą odnieść korzyści z terapii pembrolizumabem (Pem) – przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na szlak PD-1. Skuteczność tej terapii w połączeniu z chemioterapią została potwierdzona w badaniu KEYNOTE-826, gdzie wykazano wydłużenie czasu przeżycia bez progresji (PFS) oraz przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu do samej chemioterapii. Jednak kluczowym wyzwaniem pozostaje identyfikacja biomarkerów, które mogłyby wiarygodnie przewidywać odpowiedź na leczenie i wspomagać proces decyzyjny.

Jakie dowody przynosi najnowsze badanie?

Najnowsze badanie przeprowadzone przez zespół naukowców z Uniwersytetu Kagoshima w Japonii dostarcza cennych informacji na temat wartości prognostycznej różnych biomarkerów w terapii zaawansowanego raka szyjki macicy. Badacze podjęli się oceny przydatności wskaźnika ekspresji PD-L1 w tkankach nowotworowych (combined positive score, CPS oraz tumor proportion score, TPS) w porównaniu z biomarkerami zapalnymi mierzonymi we krwi obwodowej, takimi jak stosunek neutrofili do limfocytów (NLR), stosunek płytek krwi do limfocytów (PLR) oraz wskaźnik HALP (hemoglobina × albumina × limfocyty/płytki krwi).

W badaniu retrospektywnie przeanalizowano dane 28 pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem szyjki macicy, które otrzymały leczenie według protokołu KEYNOTE-826 (pembrolizumab, chemioterapia paklitakselem i karboplatyną, opcjonalnie bewacyzumab). Mediana wieku uczestniczek wynosiła 51,5 lat, a mediana czasu obserwacji 9,5 miesiąca (zakres 1-25 miesięcy). Spośród badanych pacjentek, 19 przypadków (67,9%) stanowiły nawroty choroby. Wszystkie pacjentki początkowo były leczone chemioterapią paklitakselem i karboplatyną (TC) w połączeniu z bewacyzumabem (Bev) i kontynuowały protokół KEYNOTE-826 przez co najmniej sześć kursów, z wyjątkiem dwóch pacjentek wykluczonych z powodu progresji choroby i jednej, która nie otrzymała szóstego kursu z powodu powikłań związanych z COVID-19.

Pacjentki podzielono na trzy grupy: całą kohortę (grupa 1), pacjentki bez wcześniejszej chemioterapii (grupa 2) oraz pacjentki leczone po raz pierwszy (grupa 3). “Nasze badanie miało na celu ocenę możliwości wykorzystania CPS i TPS jako biomarkerów prognostycznych w rzeczywistych warunkach klinicznych oraz porównanie ich użyteczności z biomarkerami zapalnymi u pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy” – piszą autorzy badania.

Wyniki analizy krzywych ROC (Receiver Operating Characteristic) wykazały, że wśród badanych biomarkerów zapalnych, NLR mierzony bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii KEYNOTE-826 był najsilniejszym predyktorem odpowiedzi na leczenie, kontroli choroby oraz okresu bez progresji. Co ciekawe, wartości CPS i TPS wykazywały jedynie umiarkowaną korelację z wynikami leczenia, szczególnie w grupach pacjentek, które wcześniej otrzymywały jakąkolwiek terapię.

W grupie 1 (cała kohorta) pole pod krzywą ROC (AUC) dla przewidywania okresu bez progresji wynosiło 0,636 dla CPS i TPS, podczas gdy dla NLR osiągnęło wartość 0,826. Podobnie w grupie 2, AUC dla NLR (0,852) znacznie przewyższało wartości dla CPS (0,644) i TPS (0,662). Jedynie w grupie 3 (pacjentki leczone po raz pierwszy) CPS i TPS wykazywały nieco wyższą wartość predykcyjną (AUC 0,700 dla obu).

Szczególnie istotne jest to, że pacjentki z niższym NLR (≤5,525) miały znacząco dłuższy czas przeżycia bez progresji w porównaniu do pacjentek z wyższym NLR (>5,525). W grupie 1 mediana przeżycia wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca vs 7,8 miesiąca (p<0,001), a w grupie 2 – 14 miesięcy vs 7,6 miesiąca (p<0,001). Czy te wyniki mogą zmienić podejście do kwalifikacji pacjentek do immunoterapii? Jakie praktyczne implikacje niesie ze sobą wykorzystanie prostych biomarkerów zapalnych w codziennej praktyce klinicznej?

Czy analiza ROC ujawnia nowe perspektywy?

Autorzy badania zwracają uwagę na złożone interakcje między czynnikami gospodarza, wskazującymi na dysfunkcyjne odpowiedzi immunologiczne, a czynnikami nowotworowymi, które przyczyniają się do agresywnego przebiegu choroby. “Coraz więcej dowodów wskazuje, że zarówno neutrofile, jak i limfocyty, komponenty układu odpornościowego, są zaangażowane w progresję nowotworu i prognozę” – podkreślają badacze.

Warto zauważyć, że u zdrowych osób średnia wartość NLR wynosi około 1,76 (zakres referencyjny 0,83-3,92), podczas gdy w badanej populacji pacjentek z rakiem szyjki macicy wartości te były znacznie podwyższone, szczególnie w grupie 3. Wysokie wartości NLR wskazują na stan zapalny i potencjalnie gorszą prognozę, jednak badacze zaznaczają, że wzrost wyjściowej wartości NLR nie wyklucza długoterminowego przeżycia i sam w sobie nie powinien być podstawą do odstąpienia od immunoterapii.

Interesujące są również wyniki dotyczące pacjentek z niskimi wartościami CPS i TPS. Dwa przypadki z CPS wynoszącym tylko 1,0 wykazały progresję w ciągu 0 i 1 miesiąca, a obie pacjentki zmarły z powodu choroby. Z czterech przypadków z TPS równym zero, trzy miały nawrót w ciągu 0, 8 i 11 miesięcy, a zgon z powodu choroby nastąpił odpowiednio po 1, 12 i 22 miesiącach. Pozostała pacjentka przeżyła 11 miesięcy. Te obserwacje podkreślają złożoność odpowiedzi na immunoterapię i sugerują, że pojedynczy biomarker może nie być wystarczający do przewidywania wyników leczenia.

Czy ograniczenia metodologiczne zawężają prognostykę?

Badanie ujawnia również pewne ograniczenia związane z wykorzystaniem ekspresji PD-L1 jako biomarkera prognostycznego. Zlokalizowana ekspresja PD-L1 może być niedoszacowana w małych próbkach biopsyjnych, ekspresja może się różnić w zależności od miejsca anatomicznego i czasu, a także może ulegać zmianom w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego. W rzeczywistych warunkach klinicznych pacjentki kwalifikujące się do protokołu KEYNOTE-826 często mają już chorobę uogólnioną, co sprawia, że pojedyncza próbka biopsyjna może nie odzwierciedlać całego mikrośrodowiska guza.

Autorzy zwracają uwagę, że w poprzednim badaniu KEYNOTE-826 efekt pembrolizumabu na OS i PFS zwiększał się przy CPS ≥1, jednak nie zaobserwowano dalszego znaczącego wzrostu w grupie z CPS ≥10. Niemniej jednak, wyniki z grupy 3 (pacjentki leczone po raz pierwszy) mogą wskazywać na dodatkowe korzyści terapeutyczne przy CPS ≥10. Co ciekawe, współczynniki ryzyka dla OS i PFS w podgrupie z CPS <1 (11% populacji badania) wynosiły około 1 w porównaniu do konwencjonalnej chemioterapii, ale 95% przedziały ufności dla tych oszacowań były szerokie i nakładały się z wartościami dla całej populacji.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla lekarzy? Przede wszystkim, NLR jako biomarker jest łatwy do zmierzenia, tani i minimalnie inwazyjny, co czyni go atrakcyjnym narzędziem w codziennej praktyce klinicznej. Wyniki badania sugerują, że rutynowa ocena NLR przed rozpoczęciem immunoterapii może pomóc w identyfikacji pacjentek, które najprawdopodobniej odniosą korzyść z leczenia według protokołu KEYNOTE-826.

“Identyfikacja optymalnego okresu pomiaru biomarkerów jest również ważnym czynnikiem” – podkreślają autorzy. W szczególności, CPS i TPS w grupie 3 były mierzone bezpośrednio przed podaniem reżimu KEYNOTE-826, co może być jednym z powodów, dla których były one najbardziej użytecznymi kandydatami na biomarkery w tej grupie. Przy rozważaniu okresu pomiaru po początkowym leczeniu, badacze nie znaleźli żadnej użytecznej korelacji z biomarkerami zapalnymi, w tym NLR. Wyniki te są zgodne z podobnym badaniem, które wcześniej raportowali dla schematów zawierających pembrolizumab w leczeniu raka endometrium.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą liczebność próby oraz retrospektywny charakter. Autorzy przyznają, że badanie zostało przeprowadzone w pojedynczym ośrodku, a ograniczony okres obserwacji utrudnił ocenę długoterminowych prognoz, dlatego nie przeprowadzono analizy przeżycia całkowitego (OS). Niemniej jednak, badacze uważają, że dłuższa obserwacja nie przyniosłaby znaczących nowych odkryć w interpretacji biomarkerów przy retrospektywnym badaniu wyników leczenia.

Podsumowując, chociaż CPS i TPS z próbek tkankowych pobranych bezpośrednio z izolowanych regionów docelowych tuż przed zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych mają potencjał, aby stać się użytecznymi biomarkerami prognostycznymi, w rzeczywistych warunkach klinicznych pacjentki kwalifikujące się do reżimu KEYNOTE-826 mają już często chorobę systemową, a próbki tkankowe mogą nie zawsze być dostępne. W takich przypadkach, użyteczność biomarkerów zapalnych, takich jak NLR, które są łatwe do zmierzenia, niedrogie i minimalnie inwazyjne, może mieć istotne znaczenie praktyczne.

Badanie to otwiera nowe perspektywy w personalizacji leczenia zaawansowanego raka szyjki macicy i sugeruje, że dalsze badania nad użytecznością wskaźników zapalnych jako biomarkerów prognostycznych dla schematów zawierających inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych są uzasadnione.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Kagoshima w Japonii dostarcza przełomowych informacji na temat wykorzystania biomarkerów zapalnych w immunoterapii zaawansowanego raka szyjki macicy. Analiza obejmująca 28 pacjentek leczonych według protokołu KEYNOTE-826 wykazała, że stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) jest najsilniejszym predyktorem odpowiedzi na leczenie, przewyższając dotychczas stosowane wskaźniki CPS i TPS. Pacjentki z niższym NLR (≤5,525) osiągały znacząco dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby. Badanie podkreśla praktyczne zalety wykorzystania NLR jako biomarkera – jest on łatwy do zmierzenia, tani i minimalnie inwazyjny, co czyni go atrakcyjnym narzędziem w codziennej praktyce klinicznej. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki otwierają nowe możliwości w personalizacji leczenia i sugerują potrzebę dalszych badań nad biomarkerami zapalnymi w kontekście immunoterapii.