Berzosertib z chemoimmunoterapią w NSCLC: wyniki badania fazy Ib

Czy inhibitory ATR mogą wzmocnić chemoimmunoterapię w NSCLC?

Nowa kombinacja terapeutyczna z inhibitorem ATR – berzosertib – w połączeniu z karboplatyną, gemcytabiną i pembrolizumabem wykazała obiecujące wyniki w badaniu fazy Ib u pacjentów z nowo rozpoznanym zaawansowanym płaskonabłonkowym rakiem płuca (NSCLC). Ustalono zalecane dawkowanie fazy II (RP2D): berzosertib 135 mg/m² (dni 2 i 9), karboplatyna AUC 4 (dzień 1), gemcytabina 800 mg/m² (dni 1 i 8) oraz pembrolizumab 200 mg (dzień 1) w 21-dniowym cyklu. Wyniki opublikowano w ramach oceny potencjału inhibicji ATR we wzmacnianiu standardowej chemoimmunoterapii.

Mimo że przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na szlak PD-1/PD-L1, stosowane samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie, znacząco poprawiły wyniki leczenia zaawansowanego płaskonabłonkowego NSCLC w pierwszej linii, większość pacjentów wciąż umiera z powodu choroby przerzutowej. Kinazy białkowe ATM (ataxia telangiectasia mutated) i ATR (ataxia telangiectasia Rad3-related) są głównymi czujnikami uszkodzeń DNA i regulatorami odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Badania przedkliniczne wykazały, że zahamowanie ATR wzmacnia działanie toksyczne cisplatyny i gemcytabiny w ludzkich liniach komórkowych NSCLC z prawidłowym przekazywaniem sygnału przez kinazę ATM, a w modelach przeszczepianych nowotworów NSCLC kombinacja ceralasertib (AZD6738) z cisplatyną prowadziła do niemal całkowitego zaniku guzów z niedoborem ATM.

Szczególnie istotne jest, że około 40% przypadków NSCLC charakteryzuje się utratą ekspresji białka ATM, co wskazuje na znaczącą grupę pacjentów, których nowotwory mogą być szczególnie wrażliwe na zahamowanie kinazy ATR. Berzosertib to wysoce skuteczny i selektywny inhibitor ATR, konkurujący z ATP. Autorzy postawili hipotezę, że dodanie berzosertib do standardowej chemoimmunoterapii jest dobrze tolerowane i poprawia wyniki leczenia u pacjentów z nowo rozpoznanym zaawansowanym płaskonabłonkowym NSCLC.

Jak zaprojektowano badanie fazy Ib?

Badanie fazy Ib miało charakter otwarty, jednoramkowy i obejmowało pacjentów z nowo rozpoznanym zaawansowanym płaskonabłonkowym NSCLC w stadium IV, bez wcześniejszego leczenia systemowego. Głównym punktem końcowym było określenie zalecanego dawkowania fazy II (RP2D). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS), przeżycie całkowite (OS), farmakokinetykę oraz bezpieczeństwo i tolerancję.

Protokół przewidywał eskalację dawki w dwóch poziomach. Na poziomie dawki 1 (DL 1) stosowano: berzosertib 135 mg/m² (dni 2 i 9), karboplatyna AUC 5 (dzień 1), gemcytabina 800 mg/m² (dni 1 i 8) oraz pembrolizumab 200 mg (dzień 1). W przypadku wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), planowano redukcję do poziomu dawki -1 (DL-1) z obniżoną dawką karboplatyny do AUC 4, przy zachowaniu pozostałych dawek.

Do badania włączono łącznie 12 pacjentów (5 mężczyzn, 7 kobiet) o medianie wieku 65,5 lat (zakres 50–80 lat). Większość stanowiły osoby rasy białej (11 pacjentów), z wydolnością według ECOG 0 (5 pacjentów) lub ECOG 1 (7 pacjentów). Wszyscy pacjenci byli oceniani pod kątem toksyczności, a 11 z 12 pacjentów – pod kątem skuteczności. Mediana czasu obserwacji wyniosła 17 miesięcy.

Protokół pierwotnie zakładał przejście do randomizowanego badania fazy II porównującego chemoimmunoterapię z berzosertib i bez niego, z głównym punktem końcowym w postaci PFS w ogólnej populacji oraz kluczowym drugorzędnym punktem końcowym – oceną PFS u pacjentów z niedoborem ATM. Niestety, po zakończeniu fazy Ib badanie zostało przerwane, ponieważ nie planowano dalszych badań klinicznych z berzosertib na rzecz doustnych inhibitorów ATR, takich jak tuvusertib.

Jakie działania niepożądane obserwowano w badaniu?

Na poziomie dawki 1 (karboplatyna AUC 5) 2 z 6 pacjentów doświadczyło toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Pierwszym zdarzeniem było krwawienie z żołądka stopnia 5 (śmiertelne) w kontekście nieustępujących nudności i wymiotów. Pacjent zmarł w domu po otrzymaniu drugiej dawki berzosertib w cyklu 1 (dzień 9). Chociaż to zdarzenie nie jest typowe dla składników tego schematu, konserwatywnie uznano je za prawdopodobnie związane z terapią opartą na platynie. Drugim zdarzeniem DLT była neutropenia stopnia 3 prowadząca do znacznego opóźnienia rozpoczęcia cyklu 2.

W związku z tymi zdarzeniami dawkę karboplatyny obniżono do AUC 4 (poziom dawki -1). Na tym poziomie żaden z 6 pacjentów nie doświadczył DLT, co pozwoliło ustalić RP2D jako: berzosertib 135 mg/m², karboplatyna AUC 4, gemcytabina 800 mg/m² oraz pembrolizumab 200 mg.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: niedokrwistość (83%), neutropenia (83%), leukopenia (83%), małopłytkowość (58%), wzrost ALT (50%), limfopenia (50%) oraz nudności (50%). Najczęstsze działania niepożądane stopnia ≥3 obejmowały: leukopenię (75%), neutropenię (67%), niedokrwistość (58%), małopłytkowość (33%) i limfopenię (33%).

Autorzy podkreślają, że zahamowanie czynności szpiku było znacząco wyższe niż we wcześniejszym badaniu fazy I oceniającym kombinację berzosertib z karboplatyną (bez gemcytabiny), gdzie neutropenię stopnia ≥3 obserwowano u 22% pacjentów, w porównaniu do 67% w obecnym badaniu. Wskazuje to, że dodanie gemcytabiny do kombinacji nasila toksyczność hematologiczną. Co więcej, wskaźniki toksyczności hematologicznych były również wyższe niż w badaniach oceniających standardową chemoimmunoterapię w podobnej grupie pacjentów.

Jak wyglądał profil farmakokinetyczny berzosertib i gemcytabiny?

Ze względu na ograniczone próbkowanie, najbardziej wiarygodnym oceńianym parametrem farmakokinetycznym było C_max (maksymalne stężenie). Dla berzosertib zaobserwowane wartości były porównywalne z wcześniejszymi doniesieniami. Średnia geometryczna C_max dla berzosertib w dniu 2 cyklu 1 wyniosła 700 µg/L (SD 1,34) na poziomie dawki 1 oraz 640 µg/L (SD 1,31) na poziomie dawki -1. Łącznie dla wszystkich 12 pacjentów średnia geometryczna C_max wyniosła 669 µg/L (SD 1,31).

Istotne jest, że raportowane ludzkie równoważne IC₅₀ p-Chk1 (połowa maksymalnego stężenia hamującego Chk1, głównego celu działania ATR) wynoszące około 110 ng/mL zostało przekroczone u wszystkich pacjentów przez kilka godzin, co potwierdza aktywność farmakologiczną leku.

Farmakokinetyka gemcytabiny (dFdC) i jej metabolitu (dFdU) również była zgodna z wcześniejszymi doniesieniami. Średnia geometryczna C_max dla gemcytabiny wyniosła 10,2 mg/L (SD 1,35), natomiast dla metabolitu dFdU – 23,0 mg/L (SD 1,29). Pole pod krzywą (AUC_0-24h) dla dFdU wyniosło 253,7 mg/L·h (SD 1,27). Stosunek metaboliczny (MR) C_max dFdU/dFdC wyniósł 2,26 (SD 1,27).

W tym małym zestawie danych ekspozycje na leki nie wydawały się wiązać z najwyższym stopniem toksyczności, co sugeruje, że inne czynniki mogą wpływać na indywidualną tolerancję terapii.

Jaką aktywność przeciwnowotworową wykazała kombinacja?

Spośród 12 włączonych pacjentów, 11 miało co najmniej jedną ocenę choroby po rozpoczęciu terapii. W tej grupie obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 45,5% (5 z 11 pacjentów uzyskało odpowiedź częściową, 95% CI: 16,7%–76,6%). Pozostałych 6 pacjentów doświadczyło stabilizacji choroby (54,5%, 95% CI: 23,4%–83,3%). Nie zaobserwowano przypadków całkowitej odpowiedzi ani progresji choroby jako najlepszej odpowiedzi.

Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) dla wszystkich 12 pacjentów wyniosła 9 miesięcy (95% CI: 3–13 miesięcy) przy medianie obserwacji 17 miesięcy. Mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 15 miesięcy (95% CI: 3 miesiące – nieosiągalne) przy tej samej medianie obserwacji.

Autorzy podkreślają, że chociaż nie można wyciągać definitywnych wniosków dotyczących skuteczności tego schematu u pacjentów z nowo rozpoznanym zaawansowanym płaskonabłonkowym NSCLC z powodu małej liczby pacjentów i braku grupy kontrolnej, uzyskane dane dotyczące odpowiedzi i przeżycia są zgodne z wynikami wcześniejszych badań fazy III, które ustaliły rolę chemoimmunoterapii w tej grupie pacjentów.

Ponieważ badanie nie przeszło do fazy II, niemożliwe było przeprowadzenie znaczących analiz związku między ekspresją ATM a skutecznością terapii – co było jednym z kluczowych celów drugorzędowych planowanego badania.

Co wiemy o inhibitorach ATR w leczeniu nowotworów?

Zahamowanie czynności szpiku w różnym stopniu było obserwowane w trakcie rozwoju kombinacji inhibitorów ATR z chemioterapią. Szczególnie pouczające są wyniki badania fazy II porównującego gemcytabinę i cisplatynę z berzosertib lub bez niego u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Badanie to wykazało gorsze przeżycie w ramieniu z berzosertib, co prawdopodobnie wynikało z wyższych wskaźników małopłytkowości i neutropenii stopnia 3–4 oraz większej liczby redukcji dawek prowadzących do statystycznie istotnie niższej ekspozycji na cisplatynę.

W obecnym badaniu, mimo że nie ukończono fazy II i nie można ocenić, jak wyniki przełożyłyby się na leczenie pierwszej linii zaawansowanego NSCLC, zaobserwowano podobny wzorzec zwiększonej toksyczności hematologicznej. Wskazuje to na fundamentalne wyzwanie w łączeniu inhibitorów ATR z chemioterapią – równoważenie wzmocnienia aktywności przeciwnowotworowej z akceptowalnym profilem toksyczności.

Warto zauważyć, że w badaniu fazy I oceniającym berzosertib w dawkach 90–240 mg/m² z karboplatyną AUC 4–5 u 23 pacjentów nie obserwowano przypadków nudności i wymiotów stopnia ≥3, co sugeruje, że zdarzenie DLT w postaci krwawienia z żołądka w kontekście nieustępujących nudności i wymiotów nie jest typowe dla tego schematu.

“Chociaż nie planuje się dalszych badań z dożylnym berzosertib na rzecz doustnych inhibitorów ATR, nasze badanie sugeruje, że zahamowanie ATR w połączeniu z chemoimmunoterapią indukcyjną w pierwszej linii leczenia pacjentów z zaawansowanym płaskonabłonkowym NSCLC może być realną strategią terapeutyczną” – piszą autorzy badania.

Jakie wnioski płyną dla przyszłych badań?

Ustalenie RP2D dla kombinacji berzosertib z chemoimmunoterapią w zaawansowanym płaskonabłonkowym NSCLC stanowi ważny krok w ocenie potencjału inhibitorów ATR w tej grupie pacjentów. Schemat z karboplatyną AUC 4 (a nie AUC 5) wykazał akceptowalny profil bezpieczeństwa i obiecującą aktywność przeciwnowotworową, choć związany był ze znacznym zahamowaniem czynności szpiku.

Kluczowym ograniczeniem badania było jego przedwczesne zakończenie po fazie Ib, co uniemożliwiło przeprowadzenie planowanego randomizowanego badania fazy II. Szczególnie istotne było to, że nie udało się ocenić skuteczności terapii w podgrupie pacjentów z niedoborem ATM – grupie, która teoretycznie powinna odnosić największe korzyści z zahamowania ATR. Badania przedkliniczne sugerują, że około 40% przypadków NSCLC charakteryzuje się utratą ekspresji ATM, co wskazuje na potencjalnie dużą grupę docelową.

Chociaż dalszy rozwój berzosertib został wstrzymany na rzecz doustnych inhibitorów ATR (takich jak tuvusertib), wyniki obecnego badania dostarczają cennych informacji dla przyszłych prób łączenia inhibitorów ATR z chemioterapią. Główne wyzwanie stanowi optymalizacja dawkowania i harmonogramu podawania, aby zmaksymalizować korzyści terapeutyczne przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności szpikowej.

Autorzy wskazują, że wyższe dawki podstawy chemioterapii mogą wiązać się z niedopuszczalną toksycznością szpikową, co sugeruje konieczność rozważenia alternatywnych strategii, takich jak modyfikacja dawkowania chemioterapii, zastosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii (G-CSF) lub eksploracja innych kombinacji lekowych.

Czy inhibitory ATR mają przyszłość w leczeniu NSCLC?

Badanie fazy Ib ustaliło, że kombinacja berzosertib 135 mg/m², karboplatyna AUC 4, gemcytabina 800 mg/m² i pembrolizumab 200 mg stanowi zalecane dawkowanie fazy II u pacjentów z nowo rozpoznanym zaawansowanym płaskonabłonkowym NSCLC, charakteryzując się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa i obiecującą aktywnością przeciwnowotworową (ORR 45,5%, mediana PFS 9 miesięcy). Głównym ograniczeniem okazało się znaczne zahamowanie czynności szpiku, szczególnie przy wyższych dawkach karboplatyny (AUC 5).

Mimo że dalszy rozwój dożylnego berzosertib został wstrzymany na rzecz doustnych inhibitorów ATR, wyniki sugerują, że zahamowanie ATR w połączeniu z chemoimmunoterapią może stanowić realną strategię terapeutyczną w pierwszej linii leczenia zaawansowanego płaskonabłonkowego NSCLC. Kluczowe będzie określenie optymalnego dawkowania i harmonogramu podawania inhibitorów ATR z chemioterapią, aby zmaksymalizować korzyści przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności hematologicznej.

Przyszłe badania powinny skoncentrować się na identyfikacji biomarkerów predykcyjnych (szczególnie statusu ATM) oraz eksploracji strategii minimalizujących toksyczność szpikową, takich jak modyfikacja dawkowania chemioterapii lub zastosowanie wsparcia hematologicznego. Doustne inhibitory ATR nowej generacji mogą oferować lepszą tolerancję i większą elastyczność dawkowania, co potencjalnie pozwoli na pełniejsze wykorzystanie synergii między zahamowaniem ATR a chemioterapią w leczeniu NSCLC.