Analiza bezpieczeństwa pembrolizumabu w leczeniu raka szyjki macicy

Jakie dane kryją się za analizą FAERS?

Przeprowadzono systematyczną analizę bazy danych FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) w celu oceny zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem pembrolizumabu w leczeniu raka szyjki macicy. Badanie objęło dane zgromadzone od pierwszego kwartału 2016 do czwartego kwartału 2024 roku.

Po procesie deduplikacji i rygorystycznej kontroli jakości, do analizy włączono 646 unikalnych raportów zdarzeń niepożądanych związanych z pembrolizumabem w leczeniu raka szyjki macicy. Zgłoszenia pochodziły z 35 krajów, z czego najwięcej z Japonii (53,56%), Stanów Zjednoczonych (23,53%) i Korei Południowej (5,88%). Większość raportów została złożona przez lekarzy (63,62%), następnie przez pielęgniarki (19,81%) i innych pracowników służby zdrowia (15,02%). Najwyższą częstość zdarzeń niepożądanych odnotowano w grupie wiekowej 45-65 lat (32,75%), następnie 18-44 lat (12,85%), 66-75 lat (11,76%) i >75 lat (4,64%). Pod względem rozkładu masy ciała, kategoria <73 kg była najczęstsza (6,66%), następnie 73-87 kg (1,39%) i 88-104 kg (0,46%). Zdarzenia niepożądane występowały głównie 3-6 miesięcy po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem (41,36%). Wyniki kliniczne związane ze stosowaniem pembrolizumabu w raku szyjki macicy zostały skategoryzowane jako inne (52,80%), hospitalizacja (27,00%), zgon (10,25%), nieznane (6,06%), zagrożenie życia (2,77%) i niepełnosprawność (1,12%).

Wśród najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych znalazły się: progresja nowotworu złośliwego, stosowanie produktu poza wskazaniami, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia skórne, zmniejszenie liczby neutrofili, mielosupresja, neutropenia z gorączką, niedoczynność tarczycy, wysypka polekowa, zapalenie jelita o podłożu immunologicznym, przetoka narządów płciowych żeńskich, zaburzenia czynności nerek i perforacja jelita.

Analiza intensywności sygnałów wykazała szczególnie silne związki między pembrolizumabem a endokrynopatią o podłożu immunologicznym, przetoką moczowo-płciową, nawrotem raka szyjki macicy, zapaleniem dróg żółciowych o podłożu immunologicznym, założeniem stentu moczowodowego, przetoką narządów płciowych żeńskich, niedoczynnością nadnerczy o podłożu immunologicznym, niedoczynnością tarczycy o podłożu immunologicznym, zapaleniem przysadki o podłożu immunologicznym, zapaleniem jelita o podłożu immunologicznym, zapaleniem mózgu o podłożu immunologicznym, zapaleniem żołądka i jelit popromiennym, pogorszeniem stanu sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group, zaburzeniami wątroby o podłożu immunologicznym, zapaleniem błon śluzowych, perforacją dwunastnicy, zmniejszeniem stężenia kortyzolu, progresją nowotworu złośliwego, przetoczeniem koncentratu krwinek czerwonych i zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym.

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej wykazała, że osoby starsze (≥65 lat) miały wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym (OR 1,32; 95% CI 1,10-1,51; p<0,01). Natomiast masa ciała w zakresie 50-100 kg stanowiła czynnik ochronny, zmniejszający ryzyko takich zdarzeń (OR 0,69; 95% CI 0,52-0,89; p<0,01). Masa ciała powyżej 100 kg (OR 1,02; 95% CI 0,91-1,45; p=0,35) oraz stosowanie leku poza wskazaniami (OR 0,88; 95% CI 0,69-1,14; p=0,19) nie wykazały istotnego związku z występowaniem zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Czy endokrynologia odsłania tajemnice immunoterapii?

Badanie potwierdziło, że dysfunkcja tarczycy jest najczęstszą endokrynopatią związaną z inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego, charakteryzującą się dynamiczną ewolucją patologiczną. Niedoczynność tarczycy występuje znacznie częściej niż nadczynność, jednak tyreotoksykoza może stanowić wczesny sygnał ostrzegawczy. Opisano przypadek 39-letniej pacjentki z przerzutowym czerniakiem, u której wystąpiły nagłe kołatanie serca i drażliwość – objawy tyreotoksykozy – przed trzecim cyklem pembrolizumabu w połączeniu z chemioterapią, co sugeruje, że nadczynność tarczycy może być potencjalnym wczesnym biomarkerem aktywacji immunologicznej. Co istotne, dynamiczne przejście funkcji tarczycy może mieć implikacje prognostyczne. Badanie retrospektywne wykazało, że nadczynność tarczycy wywołana pembrolizumabem korelowała ze znacznie lepszymi wynikami przeżycia (HR=0,11, P=0,038).

Mechanizmy molekularne obejmują wieloaspektową dysregulację immunologiczną. Po pierwsze, inhibicja szlaku PD-1/PD-L1 zaburza obwodową tolerancję immunologiczną, prowadząc do nieprawidłowej aktywacji limfocytów T CD8+ i infiltracji tarczycy. Po drugie, cytokiny Th1 (np. IFN-γ, TNF-α) pośredniczą w apoptozie komórek pęcherzykowych tarczycy, wywołując przejściową tyreotoksykozę, po której następuje patologia podobna do choroby Hashimoto z podwyższonym poziomem przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPOAb), ostatecznie prowadząc do trwałej niedoczynności tarczycy.

Endokrynopatia związana z pembrolizumabem często obejmuje wiele gruczołów. Na poziomie przysadki mózgowej dochodzi do upośledzenia funkcji poprzez podwójny mechanizm: cytotoksyczne limfocyty T bezpośrednio atakują komórki wydzielające tyreotropinę (TSH), powodując centralną niedoczynność tarczycy, a jednocześnie burza cytokin zapalnych indukuje włóknienie tkanki przysadki, co potwierdzają badania KEYNOTE fazy III – wśród 32 przypadków zapalenia przysadki wywołanego pembrolizumabem, u 11 rozwinął się ciężki niedobór ACTH, podczas gdy w grupie placebo nie wystąpił żaden przypadek. Dysfunkcja nadnerczy następuje w wyniku efektu kaskadowego: blokada PD-1 promuje produkcję autoprzeciwciał 21-hydroksylazy, bezpośrednio uszkadzając komórki kory nadnerczy, podczas gdy niewystarczające wydzielanie ACTH przez przysadkę prowadzi do wtórnej niewydolności nadnerczy. To podwójne uszkodzenie wykazywało zależny od dawki wzorzec w czteroletniej obserwacji badania klinicznego fazy II.

Jak rozpoznać wielonarządowe powikłania terapii?

W badaniu zidentyfikowano również przypadki zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym u pacjentów z rakiem szyjki macicy leczonych pembrolizumabem, z niższą częstością występowania w porównaniu do inhibitorów CTLA-4. Opisano przypadek 59-letniej kobiety z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u której rozwinęło się ciężkie, uporczywe zapalenie jelita grubego po terapii pembrolizumabem, wymagające długotrwałego leczenia infliksymabem nawet po przerwaniu stosowania anty-PD-1. Nadmierna aktywacja limfocytów T narusza integralność bariery jelitowej, wywołując odpowiedź zapalną. Dodatkowo, dysregulacja mikrobioty jelitowej – szczególnie zmiany w Firmicutes – może przyczyniać się do zapalenia jelita grubego związanego z inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym związane z pembrolizumabem jest rzadkie, ale może prowadzić do ciężkiej dysfunkcji wątroby. Opisano przypadek 65-letniej kobiety z zaawansowanym gruczolakorakiem płuca, u której rozwinęło się ciężkie opóźnione zapalenie wątroby po czterech cyklach pembrolizumabu, co potwierdza wyniki tego badania. Co istotne, zapalenie wątroby może wystąpić nawet po przerwaniu stosowania inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego, podkreślając diagnostyczną użyteczność biopsji wątroby.

W badaniu zidentyfikowano również przypadki zapalenia mózgu u pacjentów z rakiem szyjki macicy leczonych pembrolizumabem. Opisano przypadek pacjenta, u którego rozwinęło się ciężkie zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym po podaniu pembrolizumabu, z objawami głębokiego splątania i mutyzmu. Chociaż częstość występowania zapalenia mózgu związanego z inhibitorami PD-1/PD-L1 (np. pembrolizumabem) jest niższa niż w przypadku inhibitorów CTLA-4, jego rokowanie może być niekorzystne. Badania wskazują, że u niektórych pacjentów z zapaleniem mózgu o podłożu immunologicznym występują przeciwciała anty-Hu, anty-Ma2, anty-LGI1, anty-CASPR2 lub anty-NMDAR, które mogą zaburzać funkcję synaptyczną poprzez celowanie w antygeny powierzchniowe neuronów.

Reakcje hematologiczne u pacjentów z rakiem szyjki macicy leczonych pembrolizumabem obejmowały anemię, neutropenię, trombocytopenię i supresję szpiku kostnego. Nadaktywny układ odpornościowy atakuje normalne komórki szpiku kostnego, powodując jego supresję. Jednak w badaniu KEYNOTE-811 stwierdzono, że częstość występowania anemii była nawet wyższa w grupie placebo niż w grupie pembrolizumabu, więc związek między tym zdarzeniem niepożądanym a pembrolizumabem wymaga dalszej weryfikacji. Badanie kliniczne wykazało prawdopodobieństwo supresji szpiku kostnego sięgające 48,8% przy łącznym stosowaniu pembrolizumabu z paklitakselem związanym z albuminą i apatynibem. Może to wynikać z faktu, że inhibitor PD-1 znosi stan hamowania limfocytów T poprzez blokowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1, potencjalnie prowadząc do nieprawidłowej aktywacji limfocytów T, które atakują komórki macierzyste krwiotwórcze lub komórki podścieliskie szpiku kostnego ekspresjonujące normalne antygeny. Z drugiej strony, leki paklitakselowe hamują podział komórek poprzez zakłócanie funkcji mikrotubul i są wyraźnie toksyczne dla szybko proliferujących prekursorów krwiotwórczych, zwłaszcza linii neutrofilowych.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego związanymi z leczeniem inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego są biegunka i zapalenie jelita grubego. Łagodna biegunka może być leczona doustnymi lekami przeciwbiegunkowymi i leczeniem korygującym zaburzenia elektrolitowe. Jeśli biegunka trwa dłużej niż tydzień, należy rozważyć wykonanie kolonoskopii w celu potwierdzenia obecności zapalenia jelita grubego i wykluczenia możliwości biegunki zakaźnej. W 2020 roku opisano przypadek zaawansowanego raka szyjki macicy, w którym biegunka wystąpiła podczas terapii skojarzonej inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego. Kolonoskopia wykazała prawidłową błonę śluzową jelita, ale badanie histopatologiczne ujawniło znaczną infiltrację limfocytów w nabłonku dystalnej części okrężnicy, co silnie sugerowało zapalenie jelita grubego. Dlatego, gdy kolonoskopia jest prawidłowa, w razie potrzeby należy przeprowadzić badanie histopatologiczne w celu potwierdzenia diagnozy. U pacjentów z ciężkim zapaleniem jelita grubego można rozważyć leczenie kortykosteroidami, a w razie potrzeby przerwać immunoterapię.

W tym badaniu reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego wywołane przez pembrolizumab obejmowały zapalenie jelita grubego, perforację dwunastnicy, perforację jelita i perforację przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego, często wtórnym do zapalenia jelita grubego lub owrzodzeń przewodu pokarmowego, i wymaga leczenia w trybie pilnym. Podczas leczenia pembrolizumabem należy ściśle monitorować objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, nudności, wymioty lub wzdęcia, i wdrożyć szybką interwencję w przypadku wystąpienia ciężkich objawów.

Zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym wywołane przez inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego obejmują głównie wysypki plamisto-grudkowe, świąd i liszajowate zapalenie skóry, przy czym bielactwo jest mniej powszechne. Wyniki tego badania pokazują, że u pacjentów z rakiem szyjki macicy leczonych pembrolizumabem skórne zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym obejmowały wysypki polekowe i rumień wielopostaciowy, ale nie zaobserwowano bielactwa. Większość skórnych zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym występuje w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego. W przypadku łagodnych wysypek można stosować miejscowe kortykosteroidy, natomiast w przypadku ciężkich wysypek można dodać doustne kortykosteroidy. W razie potrzeby należy przerwać immunoterapię.

Toksyczność nerkowa wywołana przez inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego jest stosunkowo rzadkim powikłaniem, a częstość jej występowania wynosi według wcześniejszych badań od 5 do 25%. Toksyczność nerkowa wywołana przez inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego zazwyczaj nie wykazuje wyraźnych objawów klinicznych, a w moczu może występować białkomocz. W przypadku podejrzenia toksyczności nerkowej można rozważyć empiryczne leczenie steroidami. Jeśli funkcja nerek nie poprawia się po leczeniu steroidami, można rozważyć biopsję nerki. Wcześniejsze badania sugerują, że w przypadku toksyczności nerkowej związanej z układem immunologicznym należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego i rozpocząć leczenie immunosupresyjne.

W badaniu zaobserwowano również uszkodzenie nerek u pacjentów z rakiem szyjki macicy leczonych pembrolizumabem. Dlatego podczas leczenia pembrolizumabem należy monitorować czynność nerek i białko w moczu. Wśród przypadków w tym badaniu było 9 przypadków przetok narządów płciowych żeńskich i 4 przypadki krwawienia z macicy. Jednak obecnie żadne badania nie wykazały związku między pembrolizumabem a przetokami narządów płciowych żeńskich lub krwawieniem z macicy. Częstymi powikłaniami raka szyjki macicy są przetoki narządów płciowych żeńskich i krwawienie z macicy. Dlatego występowanie przetok narządów płciowych żeńskich i krwawienia z macicy w raku szyjki macicy niekoniecznie musi być związane ze stosowaniem pembrolizumabu.

Wcześniejsze badania wykazały, że terapia skojarzona inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego skutkuje wyższą częstością występowania i wcześniejszym początkiem zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym w porównaniu z monoterapią, a częstość występowania tych zdarzeń jest również związana z rodzajem stosowanych inhibitorów. Ogólnie rzecz biorąc, inhibitory PD-1 i PD-L1 są lepiej tolerowane niż inhibitory CTLA-4. Przegląd badań wykazał, że w terapii inhibitorami CTLA-4 zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3 lub 4 stanowią 31% wszystkich takich zdarzeń, podczas gdy w terapii inhibitorami PD-1 częstość występowania zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 3 lub 4 wynosi 10%. W układzie pokarmowym biegunka jest najczęstszym zdarzeniem niepożądanym o podłożu immunologicznym, z częstością występowania około 35% dla inhibitorów CTLA-4, 20% dla inhibitorów PD-1 i około 40% dla terapii skojarzonej. W układzie endokrynnym dysfunkcja tarczycy jest najczęstszym zdarzeniem niepożądanym o podłożu immunologicznym, a inhibitory PD-1 częściej powodują takie reakcje niepożądane w porównaniu z inhibitorami CTLA-4. Dodatkowo, częstość występowania cukrzycy typu 1 związanej z inhibitorami CTLA-4 jest niższa niż w przypadku inhibitorów PD-1. W przeglądzie 59 badań klinicznych częstość występowania zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych z układem nerwowym wynosiła 3,8% dla inhibitorów CTLA-4, 6% dla inhibitorów PD-1 i 12% dla terapii skojarzonej.

Metaanaliza wykazała, że najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym związanymi z ipilimumabem są choroby dermatologiczne, toksyczność żołądkowo-jelitowa i nerkowa, podczas gdy najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym związanymi z pembrolizumabem są ból stawów, zapalenie płuc i toksyczność wątroby, przy czym niwolumab wykazuje głównie toksyczność endokrynną, a atezolizumab najczęściej powoduje niedoczynność tarczycy. Obecnie pembrolizumab jest najszerzej stosowanym inhibitorem punktów kontrolnych układu immunologicznego w leczeniu raka szyjki macicy, podczas gdy niwolumab, atezolizumab i durwalumab również wykazały obiecującą skuteczność w niektórych badaniach klinicznych.

Badanie ma pewne ograniczenia. Dane w bazie danych FAERS pochodzą z dobrowolnych zgłoszeń, co może prowadzić do błędu raportowania. W szczególności niektóre zdarzenia niepożądane mogą być zgłaszane często, podczas gdy niektóre łagodniejsze lub mniej powszechne zdarzenia niepożądane mogą być przeoczone lub niezgłoszone. Dodatkowo, raporty w bazie danych FAERS często nie zawierają szczegółowych informacji klinicznych, takich jak nasilenie choroby, choroby współistniejące i historia leków, co utrudnia kompleksową ocenę bezpieczeństwa leku. Chociaż analiza dysproporcjonalności ma pewną wartość w ocenie siły sygnału, nie może ona skwantyfikować ryzyka ani udowodnić związku przyczynowego między zdarzeniami niepożądanymi a badanym lekiem, co stanowi wyzwanie w określeniu relacji między nimi.

Pembrolizumab jest obecnie głównym lekiem stosowanym w immunoterapii raka szyjki macicy. Jednak wciąż brakuje badań dotyczących bezpieczeństwa pembrolizumabu w dużych populacjach rzeczywistych. Na podstawie bazy danych FAERS przeprowadzono systematyczną analizę zdarzeń niepożądanych związanych z pembrolizumabem u pacjentów z rakiem szyjki macicy i zidentyfikowano częste sygnały zdarzeń niepożądanych, szczególnie zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym. Badanie wykazało sygnały wysokiego ryzyka, takie jak zaburzenia hematologiczne, dysfunkcja endokrynologiczna, toksyczność skórna i powikłania układu rozrodczego kobiet. Badanie to dostarcza bardziej wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa dla klinicystów, co może pomóc w opracowaniu indywidualnych planów leczenia i zarządzania ryzykiem. Ponadto wyniki tego badania mogą ułatwić wczesną identyfikację i szybką interwencję w przypadku zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią, ostatecznie poprawiając wyniki leczenia i jakość życia pacjentów.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza bazy danych FAERS objęła 646 unikalnych raportów zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem pembrolizumabu w leczeniu raka szyjki macicy w latach 2016-2024. Większość zgłoszeń pochodziła z Japonii, USA i Korei Południowej, głównie od lekarzy i pielęgniarek. Najczęstsze zdarzenia niepożądane obejmowały zaburzenia endokrynologiczne (szczególnie dysfunkcję tarczycy), hematologiczne (anemia, neutropenia) oraz immunologiczne (zapalenie jelita, wątroby, mózgu). Analiza wykazała, że pacjenci powyżej 65 roku życia mieli wyższe ryzyko wystąpienia powikłań immunologicznych, podczas gdy masa ciała 50-100 kg działała ochronnie. Większość zdarzeń niepożądanych pojawiała się 3-6 miesięcy po rozpoczęciu terapii. Badanie ujawniło również istotne powiązania między pembrolizumabem a różnymi formami endokrynopatii, zapaleniem narządów wewnętrznych oraz powikłaniami układu pokarmowego. Wyniki te dostarczają istotnych informacji dla klinicystów, umożliwiając lepsze zarządzanie ryzykiem i optymalizację terapii.