Inhibitor HSP90 z pembrolizumabem w przerzutowym raku trzustki

Czy połączenie inhibitora HSP90 z immunoterapią może przełamać oporność raka trzustki?

Gruczolakorak trzustki (PDAC) pozostaje jednym z najbardziej agresywnych nowotworów – w Stanach Zjednoczonych stanowi czwartą najczęstszą przyczynę zgonów z powodu chorób nowotworowych. Jedynie około 20% pacjentów kwalifikuje się do leczenia operacyjnego, które daje szansę na wyleczenie. U większości chorych standardem opieki pozostaje chemioterapia systemowa, jednak wskaźniki odpowiedzi i przeżycia są niezadowalające. Ta ograniczona skuteczność dostępnych metod terapeutycznych podkreśla pilną potrzebę opracowania nowych strategii leczenia zaawansowanego PDAC.

Chociaż immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie wielu nowotworów, takich jak rak płuca czy czerniak, jej wpływ na PDAC pozostaje minimalny. Korzystną odpowiedź obserwuje się jedynie u pacjentów z niedoborem naprawy błędnie sparowanych nukleotydów (MMRd) lub z wysokim obciążeniem mutacyjnym – to jednak mniej niż 1% wszystkich przypadków PDAC. Przerzuty do wątroby stanowią szczególnie trudną populację, gdyż mikrośrodowisko nowotworowe (TME) jest silnie immunosupresyjne i prawdopodobnie przyczynia się do ucieczki immunologicznej. Cechy komórkowe przerzutów PDAC do wątroby pozostają słabo poznane, a pilnie potrzebne są terapie dostosowane do tej agresywnej postaci choroby.

Białko szoku cieplnego 90 (HSP90) jest kluczowym członkiem rodziny chaperonów molekularnych, które ułatwiają fałdowanie i stabilność różnych białek klienckich niezbędnych dla funkcji komórkowych. W komórkach nowotworowych zależność od HSP90 jest szczególnie wyraźna – komórki te wymagają większej liczby białek klienckich HSP90, takich jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), czynnik indukowany hipoksją 1-alfa (HIF1α), receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), MET i receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-IR), aby utrzymać wzrost i przeżycie. Ta zależność napędza wyższe poziomy HSP90, które wspierają wiele szlaków onkogennych, w tym proliferację, przeżycie i ucieczkę immunologiczną.

Czy połączenie inhibitora HSP90 z immunoterapią może przełamać oporność raka trzustki?

Gruczolakorak trzustki (PDAC) pozostaje jednym z najbardziej agresywnych nowotworów – w Stanach Zjednoczonych stanowi czwartą najczęstszą przyczynę zgonów z powodu chorób nowotworowych. Jedynie około 20% pacjentów kwalifikuje się do leczenia operacyjnego, które daje szansę na wyleczenie. U większości chorych standardem opieki pozostaje chemioterapia systemowa, jednak wskaźniki odpowiedzi i przeżycia są niezadowalające. Ta ograniczona skuteczność dostępnych metod terapeutycznych podkreśla pilną potrzebę opracowania nowych strategii leczenia zaawansowanego PDAC.

Chociaż immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie wielu nowotworów, takich jak rak płuca czy czerniak, jej wpływ na PDAC pozostaje minimalny. Korzystną odpowiedź obserwuje się jedynie u pacjentów z niedoborem naprawy błędnie sparowanych nukleotydów (MMRd) lub z wysokim obciążeniem mutacyjnym – to jednak mniej niż 1% wszystkich przypadków PDAC. Przerzuty do wątroby stanowią szczególnie trudną populację, gdyż mikrośrodowisko nowotworowe (TME) jest silnie immunosupresyjne i prawdopodobnie przyczynia się do ucieczki immunologicznej. Cechy komórkowe przerzutów PDAC do wątroby pozostają słabo poznane, a pilnie potrzebne są terapie dostosowane do tej agresywnej postaci choroby.

Białko szoku cieplnego 90 (HSP90) jest kluczowym członkiem rodziny chaperonów molekularnych, które ułatwiają fałdowanie i stabilność różnych białek klienckich niezbędnych dla funkcji komórkowych. W komórkach nowotworowych zależność od HSP90 jest szczególnie wyraźna – komórki te wymagają większej liczby białek klienckich HSP90, takich jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), czynnik indukowany hipoksją 1-alfa (HIF1α), receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), MET i receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-IR), aby utrzymać wzrost i przeżycie. Ta zależność napędza wyższe poziomy HSP90, które wspierają wiele szlaków onkogennych, w tym proliferację, przeżycie i ucieczkę immunologiczną.

Jakie założenia legły u podstaw badania klinicznego?

XL888 to syntetyczny inhibitor pan-HSP90, który wiąże się z kieszenią wiążącą ATP w N-końcowej domenie HSP90, skutecznie hamując jego funkcję. Poprzez zapobieganie dojrzewaniu białek klienckich HSP90, XL888 zakłóca szlaki sygnalizacyjne onkogenne i wykazał mierzalne efekty przeciwnowotworowe zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Co istotne, inhibicja HSP90 może zwiększyć rozpoznawanie komórek nowotworowych przez układ odpornościowy, częściowo poprzez zwiększoną ekspresję cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej (MHC), co poprawia rekrutację limfocytów T w obrębie zrębu nowotworowego.

Pembrolizumab, selektywne humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), blokuje jego interakcję z PD-L1 i PD-L2. Zatwierdzony do stosowania w nowotworach MMRd i nowotworach z wysokim obciążeniem mutacyjnym, pembrolizumab wykazuje ograniczoną skuteczność w PDAC z powodu immunosupresyjnego TME. Wcześniejsze badania autorów wykazały, że XL888 hamował aktywację fibroblastów związanych z nowotworem (CAF) i zwiększał infiltrację limfocytów CD8+ T w ortotopowych mysich modelach PDAC w połączeniu z blokowaniem PD-1. Komplementarne mechanizmy działania XL888 i pembrolizumabu stanowiły przekonujące uzasadnienie dla połączenia tych leków w leczeniu pacjentów z PDAC.

Hipoteza badania zakładała, że XL888 można bezpiecznie podawać w połączeniu z pembrolizumabem pacjentom z zaawansowanym PDAC, modulując mikrośrodowisko nowotworowe i przywracając aktywność limfocytów T, co wzmocni odpowiedź przeciwnowotworową zapośredniczoną przez układ odpornościowy. Badanie fazy Ib/II zaprojektowano w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji oraz efektów immunologicznych i klinicznych tej kombinacji u pacjentów z zaawansowanym przerzutowym PDAC.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono do analizy?

Do badania Winship 3321 (NCT03095781), otwartego badania fazy I/II dla osób z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego, włączono pacjentów z przerzutowym PDAC. Faza Ia obejmowała standardowy schemat eskalacji dawki 3+3, testując trzy poziomy dawkowania w tej populacji pacjentów. W fazie Ib ekspansji zarejestrowano dwie odrębne grupy: n=16 pacjentów z przerzutowym PDAC i n=16 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Łącznie do grupy ekspansji włączono n=17 pacjentów z przerzutowym PDAC. Analizę terapii i przeżycia rozpoczęto dla 16 pacjentów, a 15 pacjentów oceniano pod kątem odpowiedzi radiologicznej.

Kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥18 lat z histologicznie potwierdzonym przerzutowym lub nieresekcyjnym PDAC, którzy doświadczyli progresji po ≥1 linii terapii. Kluczowe kryteria obejmowały mierzalną chorobę (według RECIST v1.1), ECOG ≤1 oraz odpowiednią funkcję narządów. Kryteria wykluczenia obejmowały wcześniejszą terapię anty-PD-1/PD-L1 lub aktywną immunosupresję. Mediana wieku wynosiła 68 lat (IQR 55–70), 47,1% stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (75%). Najczęstszą lokalizacją guza było trzonu trzustki (53,3%), następnie głowa (40%) i ogon (6,7%). Większość pacjentów miała status sprawności ECOG 1 (82,4%), a niemal połowa otrzymała trzy lub więcej wcześniejszych linii terapii systemowej (47,1%). Wszystkie badane guzy były sprawne w zakresie naprawy błędnie sparowanych nukleotydów (MMRp).

Pacjenci otrzymywali pembrolizumab (200 mg dożylnie co 21 dni) w monoterapii lub w połączeniu z XL888 (90 mg doustnie, dwa razy w tygodniu) podczas pierwszego cyklu. Następnie wszyscy pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną do czasu progresji lub toksyczności. Krew obwodową i biopsje wątroby pod kontrolą obrazowania pobierano przed leczeniem (C1D1) i po leczeniu (C1D15). Ocenę odpowiedzi radiologicznej i klinicznej przeprowadzano co osiem tygodni i na koniec leczenia, gdy było to możliwe.

Jakie wyniki kliniczne osiągnięto w badaniu?

Spośród 15 pacjentów ocenianych pod kątem odpowiedzi radiologicznej nie zaobserwowano żadnych obiektywnych odpowiedzi. Stabilną chorobę osiągnęło dwóch pacjentów (13,3%), podczas gdy pozostałych 13 (86,7%) doświadczyło progresji choroby. Analiza przeżycia objęła 16 pacjentów. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 2,0 miesiące (95% CI: 1,9–2,0 miesiące), a mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 4,4 miesiące (95% CI: 2,3–6,9 miesiące). Te wyniki podkreślają wykonalność, ale ograniczoną skuteczność tej kombinacji terapeutycznej w silnie przedleczonej populacji pacjentów z przerzutowym PDAC.

Ogólnie rzecz biorąc, kombinacja leczenia była dobrze tolerowana. W sumie 82,4% pacjentów (14/17) doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem (AE), ale nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych stopnia 3–5 ani poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). Najczęstsze AE obejmowały ogólne lub miejscowe objawy (70,6%), zaburzenia krwi i układu limfatycznego (58,8%), zaburzenia przewodu pokarmowego (58,8%) oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania (58,8%). Powszechne indywidualne AE obejmowały niedokrwistość (52,9%), zmęczenie (41,2%), ból brzucha (41,2%) i hipomagnezamię (35,3%).

„Pomimo że nie zaobserwowano obiektywnych odpowiedzi, kombinacja terapeutyczna była dobrze tolerowana, bez poważnych zdarzeń niepożądanych” – piszą autorzy badania. Te odkrycia sugerują, że chociaż profil bezpieczeństwa jest akceptowalny, korzyści kliniczne pozostają ograniczone w tej trudnej do leczenia populacji.

Czy terapia wywołała zmiany w układzie odpornościowym?

Autorzy postawili hipotezę, że podwójna inhibicja HSP90/PD-1 wywoła systemowe zmiany immunologiczne sprzyjające odpowiedzi przeciwnowotworowej, w oparciu o wcześniejsze wyniki przedkliniczne w mysich modelach PDAC. Aby to przetestować, oceniono profile cytokin/chemokin oraz fenotypy komórek odpornościowych w osoczu i jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), izolowanych z krwi pobranej przed (C1D1) i po początkowym podaniu leczenia (C1D15).

Poziomy rozpuszczalnych białek zmierzono przy użyciu 48-pleksowej macierzy Discovery Assay Array, ujawniając wyraźne wzorce między grupami leczenia. Chociaż ogólna zmiana krotności poziomów interleukiny-17A (IL-17A) od przed do po leczeniu różniła się znacząco między grupą pembrolizumabu a grupą otrzymującą terapię skojarzoną, porównania wewnątrzgrupowe nie wykazały statystycznie istotnych zmian. Kilka innych cytokin i chemokin, w tym IL-15, IL1β, IL-12-p40, IL-12-p70, IL27, CXCL10, CXCL9 i CCL3, było podwyższonych po leczeniu u pacjentów otrzymujących schemat kombinowany, co wskazuje na sygnaturę Th1 (pomocniczy T typu 1), ale nie w grupie otrzymującej tylko pembrolizumab.

Te wywołane leczeniem zmiany w czynnikach rozpuszczalnych skłoniły do analizy krążących fenotypów immunologicznych w PBMC. Warto zauważyć, że pacjenci otrzymujący podwójną terapię XL888/pembrolizumab mieli zwiększoną częstość krążących terminalnych efektorowych limfocytów CD8+ T (CD3+CD8+CCR7-CD27-) oraz regulatorowych limfocytów CD4+ T (CD3+CD4+CD25+CD127-CCR4+). Pomimo tych równoległych zmian, stosunek CD8+:Treg pozostał niezmieniony po jakimkolwiek leczeniu. Pewien stopień zmienności w poziomach wyjściowych efektorowych limfocytów CD8+ T i regulatorowych limfocytów CD4+ T zaobserwowano, prawdopodobnie odzwierciedlając nieodłączną zmienność wewnątrzpacjentową w wyjściowych markerach immunologicznych. Nie zanotowano zmian w innych populacjach komórek odpornościowych wśród pacjentów.

Jak terapia wpłynęła na mikrośrodowisko przerzutów w wątrobie?

Aby określić wpływ terapii na cechy mikrośrodowiska przerzutowego PDAC, biopsje wątroby analizowano za pomocą jednokomórkowej cytometrii masowej (CyTOF). Biopsje odpowiedniej jakości uzyskano w podgrupach pacjentów otrzymujących pembrolizumab (n=3–5) lub terapię kombinowaną (n=4–5), jednak ze względu na ograniczoną liczbę, dane te mają charakter opisowy i eksploracyjny. Większość komórek izolowanych z próbek biopsji wątroby pod kontrolą obrazowania stanowiły komórki CD45-, bez istotnych zmian związanych z leczeniem.

Nienadzorowane grupowanie profili ekspresji białek mierzonych za pomocą CyTOF wskazywało, że komórki CD45- z tych próbek miały tendencję do grupowania się według pacjenta, a nie według grupy leczenia. Ki67, marker proliferacji komórkowej, wzrósł w biopsjach w grupie pembrolizumabu, ale nie w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Wywołane leczeniem zmiany w PD-L1, immunosupresyjnym receptorze punktu kontrolnego na powierzchni komórki, nie różniły się znacząco między grupami. Inne markery punktów kontrolnych immunosupresyjnych, w tym B7H3 (CD276) i białko 4 związane z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4), wcześniej wykrywane na komórkach CD45- zarówno w tkance wątroby, jak i trzustki, wykazywały zmienne trendy, ograniczając możliwość wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących odpowiedzi na leczenie.

Częstość i fenotyp komórek CD45+ oceniano w tkance biopsji wątroby, aby lepiej zrozumieć skład komórek odpornościowych po leczeniu w przerzutach PDAC do wątroby. Komórki te stanowiły niewielką część wszystkich komórek u wszystkich pacjentów, bez zauważalnych zmian po leczeniu. Zmierzono sześć głównych podzbiorów komórek odpornościowych, w tym limfocyty B (CD19+), limfocyty T (CD3+), komórki NK (CD3-CD56+), monocyty i komórki pochodzące z monocytów (CD14+ lub CD16+), komórki szpikowe niemonocytowe (CD11b+) oraz grupę niezdefiniowaną (CD45+, ale negatywną dla innych markerów). Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości tych populacji.

Chociaż wielkość próby była ograniczona, zanotowano trendy zwiększonych limfocytów T pomocniczych (CD4+CD3+) i cytotoksycznych limfocytów T (CD8+CD3+) w guzach pacjentów po leczeniu pembrolizumabem, podczas gdy wzrost komórek monocytowych (CD14+) i polimorfojądrowych komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (PMN-MDSC) (CD14+CD33+CD11b+) był widoczny po leczeniu kombinowanym. Aby uzupełnić dane jednokomórkowe uzyskane u ograniczonej liczby pacjentów za pomocą CyTOF, zastosowano multipleksową immunohistochemię (mIHC) do oceny infiltracji komórek odpornościowych i poziomów HSP90 w tkankach nowotworowych. Znaleziono ograniczone populacje żywych komórek ze względu na nekrotyczny charakter wielu próbek tkanek po leczeniu, co ograniczało kompleksową analizę.

Dlaczego terapia nie przyniosła oczekiwanych efektów klinicznych?

PDAC charakteryzuje się wysoce immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem nowotworowym, napędzanym przez gęstą zręb desmoplastyczną, czynniki wewnątrzguzowe oraz osłabione interakcje z komórkami odpornościowymi, a także zapalne fibroblasty związane z nowotworem (CAF). Przerzuty do wątroby stanowią dodatkowe wyzwanie ze względu na z natury tolerogenne środowisko immunologiczne, które ogranicza infiltrację cytotoksycznych limfocytów T i promuje ucieczkę immunologiczną. Prozapalne cytokiny i chemokiny, takie jak IL-6, IL-1α i transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β), przyczyniają się do wyczerpania limfocytów T i utrzymują chroniczne podwyższenie poziomów punktów kontrolnych immunologicznych, w tym PD-1, Tim-3 i LAG-3.

Czynniki te wspólnie opierają się immunoterapii, jak zaobserwowano w tym badaniu. Skromna aktywacja układu odpornościowego obserwowana systemowo, szczególnie wzrost terminalnych efektorowych limfocytów CD8+ T i cytokin Th1 (CXCL9, CXCL10 i IL-12-p70), sugeruje, że XL888 może systemowo wzmacniać niektóre aspekty odporności. Jednak te zmiany były niewystarczające, aby przynieść trwałą skuteczność przeciwnowotworową w tej grupie silnie przedleczonych pacjentów.

Dane z przerzutów PDAC do wątroby u pacjentów nie potwierdziły wyników przedklinicznych, w których XL888 hamował aktywność CAF u myszy z ortotopowym PDAC, gdzie inhibicja HSP90 prowadziła do zmniejszonej aktywacji CAF i przebudowy zrębu. Przerzutowy PDAC do wątroby może zawierać mniejszą gęstość CAF w porównaniu z pierwotnymi guzami trzustki. Różnice w składzie zrębu między lokalizacjami narządowymi mogą wyjaśniać brak wykrywalnej modulacji CAF w naszej grupie. Ten i inne czynniki podkreślają znaczenie uwzględnienia cech specyficznych dla lokalizacji guza podczas translacji wyników przedklinicznych na badania kliniczne z udziałem CAF.

„Pomimo skromnej aktywacji systemowej, ograniczone dowody wskazują, że ta podwójna terapia spowodowała zauważalne zmiany w mikrośrodowisku przerzutowego PDAC w całej grupie pacjentów, co jest zgodne z immunooporną biologią PDAC sprawnego w zakresie naprawy błędnie sparowanych nukleotydów” – zauważają autorzy.

Jakie są ograniczenia badania i przyszłe kierunki badań?

Jednym z wyzwań dla tego badania jest czas odpowiedzi na inhibicję HSP90. Pobranie próbek w C1D15 (dwa tygodnie po leczeniu) mogło być zbyt wczesne, aby w pełni zaobserwować odpowiedzi specyficzne dla tkanki na anty-HSP90. Podczas gdy inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych mogą indukować zmiany biomarkerów wskazujące na odpowiedzi przeciwnowotworowe w ciągu pierwszych dwóch tygodni podania, dowody z nowotworów przewodu pokarmowego sugerują, że odpowiedzi na inhibicję HSP90 mogą wymagać dłuższego czasu leczenia, aby przezwyciężyć mechanizmy oporności i osiągnąć skuteczność terapeutyczną.

Potencjalnym ograniczeniem badania był brak wstępnego badania przesiewowego biomarkerów pod kątem poziomów HSP90 lub powiązanych białek klienckich, co mogłoby zidentyfikować pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z tego podejścia terapeutycznego. HSP90 odgrywa złożoną rolę w biologii guza, stabilizując białka klienckie krytyczne dla wzrostu guza, ucieczki immunologicznej i oporności na terapię. Jednak ekspresja HSP90 jest bardzo zmienna w różnych typach guzów, u poszczególnych pacjentów, a nawet w obrębie różnych mikrośrodowisk nowotworowych. Badania przedkliniczne sugerują, że guzy z wysokimi poziomami HSP90 lub jego białek klienckich (np. HER2, PD-L1, HIF1α) mogą być bardziej podatne na inhibicję HSP90.

Doustnie podawane inhibitory HSP90, w tym XL888 i Debio0932, wykazały ograniczoną skuteczność w nowotworach przewodu pokarmowego. Pacjenci z guzami przewodu pokarmowego często mają wysokie poziomy pozakomórkowego HSP90 (eHSP90) w jelicie, co może zużywać doustnie podawane inhibitory, zmniejszając dostępność systemową leku i penetrację do guzów. Inhibicja eHSP90 w jelicie może zakłócać homeostazę jelitową, przyczyniając się do toksyczności związanej z przewodem pokarmowym obserwowanej w tym badaniu, gdzie 58,8% pacjentów doświadczyło zaburzeń przewodu pokarmowego (tj. biegunki (29,4%) i zaparć (17,6%)), zgodnie z profilami toksyczności zgłaszanymi w innych badaniach z inhibitorami HSP90.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na poprawie strategii dostarczania inhibitorów HSP90, takich jak celowanie w izoformy specyficzne, alternatywne drogi podawania lub formulacje nanocząsteczkowe, aby zwiększyć penetrację leku przy jednoczesnym minimalizowaniu toksyczności pozacelowej. Selekcja pacjentów oparta na biomarkerach jest kluczowa dla optymalizacji skuteczności terapeutycznej. Przesiewanie pacjentów pod kątem ekspresji HSP90, poziomów białek klienckich lub ekspresji cząsteczek punktów kontrolnych immunologicznych może pomóc zidentyfikować podgrupy, które najprawdopodobniej odniosą korzyści z tych terapii. Łączenie inhibitorów HSP90 z lekami, które celują w dodatkowe szlaki immunosupresyjne w mikrośrodowisku nowotworowym, takie jak TGF-β lub komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC), może dodatkowo wzmocnić odpowiedzi przeciwnowotworowe.

Co to badanie wnosi do wiedzy o leczeniu zaawansowanego raka trzustki?

Badanie wykazało, że kombinacja XL888 z pembrolizumabem jest bezpieczna i dobrze tolerowana u pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym PDAC sprawnym w zakresie naprawy błędnie sparowanych nukleotydów – nie odnotowano zdarzeń niepożądanych stopnia 3–5. Mimo to skuteczność kliniczna pozostała ograniczona, bez obiektywnych odpowiedzi i medianą PFS wynoszącą jedynie 2,0 miesiące oraz medianą OS wynoszącą 4,4 miesiące. Stabilną chorobę osiągnęło zaledwie 13,3% pacjentów.

Analiza immunologiczna ujawniła pewne obiecujące sygnały systemowej aktywacji odpornościowej w grupie otrzymującej terapię kombinowaną, w tym wzrost terminalnych efektorowych limfocytów CD8+ T oraz podwyższone poziomy cytokin Th1 (IL-12-p40, IL-12-p70, CXCL9, CXCL10). Jednak te zmiany nie przełożyły się na zauważalne modyfikacje mikrośrodowiska przerzutów PDAC do wątroby ani na korzyści kliniczne. Te wyniki podkreślają trudności w wywoływaniu trwałej modulacji immunologicznej w tej populacji i znaczenie definiowania mechanizmów leżących u podstaw oporności.

Integrując podejścia medycyny precyzyjnej oparte na biomarkerach z racjonalnie zaprojektowanymi terapiami kombinowanymi, przyszłe badania mogą zoptymalizować potencjał terapeutyczny inhibitorów HSP90 dla pacjentów z zaawansowanym PDAC. Kluczowe pozostaje identyfikowanie pacjentów z większym prawdopodobieństwem odpowiedzi, poprawa dostarczania leku oraz łączenie z innymi strategiami immunomodulującymi, aby przezwyciężyć wrodzoną oporność immunologiczną charakterystyczną dla tego agresywnego nowotworu.