Sekwencja immunoterapii kluczem do sukcesu w leczeniu HNSCC

Czy sekwencja immunoterapii kluczem do sukcesu w HNSCC?

Kolejność ma znaczenie: sekwencyjne podawanie pembrolizumabu po chemioradioterapii poprawia wyniki w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi

Immunoterapia zrewolucjonizowała onkologię, szczególnie dzięki przeciwciałom monoklonalnym ukierunkowanym na szlak PD-1/PD-L1. W przypadku nawrotowego/przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC), niwolumab i pembrolizumab zostały zatwierdzone w 2016 roku po leczeniu platyną, a ostatnio pembrolizumab w monoterapii lub z chemioterapią stał się standardem pierwszej linii. Jednak mimo licznych prób, dodanie inhibitorów punktów kontrolnych do chemioradioterapii (CRT) w miejscowo zaawansowanym HNSCC (LA-HNSCC) nie przynosiło oczekiwanej poprawy przeżycia.

Badacze z University of Pittsburgh przeprowadzili randomizowane badanie fazy II, które może zmienić podejście do sekwencjonowania terapii. Badanie porównało dwa schematy leczenia: sekwencyjne podawanie pembrolizumabu (rozpoczęcie 2 tygodnie po zakończeniu CRT) z konkurencyjnym (rozpoczęcie 7 dni przed CRT i kontynuacja w trakcie i po CRT). Wyniki opublikowane w Journal of Clinical Oncology wskazują, że kolejność podawania leków może mieć kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii.

“Nasze badanie sugeruje, że rozpoczęcie immunoterapii 2 tygodnie po definitywnej chemioradioterapii może być lepszym podejściem terapeutycznym, pozwalającym uniknąć potencjalnego negatywnego wpływu na mikrośrodowisko guza” – piszą autorzy badania.

Jak zaprojektowano badanie i jakie osiągnięto wyniki?

W badaniu wzięło udział 80 pacjentów z wysokim ryzykiem, miejscowo zaawansowanym HNSCC, randomizowanych do dwóch ramion. Wszyscy otrzymali standardową CRT składającą się z cisplatyny (40 mg/m² raz w tygodniu przez 7 tygodni) i radioterapii z modulacją intensywności wiązki (IMRT) do całkowitej dawki 70 Gy w 35 frakcjach. Pembrolizumab podawano w dawce 200 mg co 3 tygodnie, łącznie 8 dawek, ale w różnej sekwencji w zależności od ramienia badania.

Do badania kwalifikowali się pacjenci z nieleczonym wcześniej, histologicznie potwierdzonym HNSCC z pierwotną lokalizacją w jamie ustnej, gardle, krtani, części krtaniowej gardła lub o nieznanym ognisku pierwotnym. Wykluczono pacjentów z przerzutami odległymi lub synchronicznymi pierwotnymi HNSCC. Pacjenci zostali włączeni, jeśli byli w stadium III, IVa/b HPV(–) HNSCC lub HPV+ OPC (rak gardła środkowego związany z HPV), jeśli mieli T3 lub ≥N2a ORAZ ≥10 paczkolat ekspozycji na tytoń lub chorobę T4 lub N3.

Wyniki badania były zaskakujące. Choć odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) był wysoki w obu ramionach (100% w ramieniu konkurencyjnym vs. 93,9% w sekwencyjnym), to przy medianie obserwacji wynoszącej 43 miesiące, 4-letnia kontrola miejscowa (LRC) była znacząco wyższa w ramieniu sekwencyjnym (96% vs. 64%, HR = 0,11, p = 0,012). Również 4-letnie przeżycie wolne od progresji (69% vs. 49%) i całkowite przeżycie (83% vs. 71%) były liczbowo lepsze w ramieniu sekwencyjnym, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej.

Badanie zaprojektowano jako nieporównawcze, randomizowane badanie fazy II z głównym celem oceny konkurencyjnego i sekwencyjnego podawania pembrolizumabu w celu rekomendacji schematu do dalszych badań. Decyzja o tym, czy ramię leczenia zasługuje na rozszerzenie do większego badania, opierała się na trójwymiarowych punktach końcowych: 90% jednostronnych dokładnych przedziałach ufności dla toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), 1-rocznym wskaźniku niepowodzeń miejscowo-regionalnych i 1-rocznym PFS. Zgodnie z modelem “pick-the-winner”, jeśli oba ramiona spełniały kryteria, to ramię wykazujące liczbowo lepszą skuteczność mierzoną 1-rocznym PFS miało być rekomendowane do dalszych badań.

Co mogło spowodować taką różnicę w wynikach? Odpowiedzi dostarczyła analiza biopsji guzów pobranych przed leczeniem i w drugim tygodniu CRT. W ramieniu konkurencyjnym zaobserwowano znaczący wzrost gęstości makrofagów CD68+ we wszystkich kompartmentach guza oraz zwiększoną ekspresję PD-L1 zarówno na komórkach nowotworowych, jak i makrofagach. Szczególnie interesujący był wzrost PD-L1+ makrofagów, zarówno typu M1, jak i M2, w obrębie guza i jego inwazyjnego marginesu.

Jakie mechanizmy wpływają na różnice w odpowiedzi na leczenie?

W ramieniu sekwencyjnym zaobserwowano natomiast znaczące zmniejszenie gęstości limfocytów T CD8+ o 50,9% w pozostałej stromie oraz znaczące zmniejszenie gęstości regulatorowych komórek T (Treg) zarówno na zewnętrznym (stromalnym) marginesie inwazyjnym guza, jak i w pozostałej stromie. Nie zaobserwowano zmian w stosunku CD8/Treg, PD-1+CD8 ani komórkach dendrytycznych w żadnym z ramion.

Dlaczego jest to istotne? Wyższa ekspresja PD-L1 była wcześniej wiązana ze zwiększoną opornością na radioterapię w wielu typach nowotworów, w tym HNSCC. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym, HPV-negatywnym HNSCC leczonych radioterapią, wyższa ekspresja PD-L1 była niezależnie związana ze zwiększonym ryzykiem nawrotu miejscowego. Ponadto, makrofagi związane z guzem mogą zwiększać się po radioterapii, a ich zwiększona obecność w mikrośrodowisku guza wiązała się z opornością na promieniowanie i gorszymi wynikami w HNSCC, w tym z gorszą kontrolą miejscową.

Kilka czynników może wyjaśniać, dlaczego dawka wyprzedzająca pembrolizumabu prowadzi do zwiększonej gęstości makrofagów i wyższej liczby makrofagów PD-L1+ oraz komórek nowotworowych. Terapia anty-PD-1 wzmacnia odpowiedzi przeciwnowotworowe limfocytów T, wywołując ostre zapalenie w mikrośrodowisku guza. To zapalenie prowadzi do wyższej produkcji IFN-γ i czynnika martwicy nowotworów (TNF), które promują ekspresję PD-L1 na komórkach nowotworowych i makrofagach, a także zwiększoną produkcję czynników rekrutujących makrofagi, takich jak CCL2, co zwiększa rekrutację makrofagów do mikrośrodowiska guza.

Znaczący wzrost immunosupresyjnych makrofagów PD-L1+ i ogólny wzrost ekspresji PD-L1 wywołany przez konkurencyjne podawanie pembrolizumabu z cisplatyną i radioterapią może prowadzić do oporności na promieniowanie, której nie można przezwyciężyć późniejszą monoterapią pembrolizumabem. Czy to wyjaśnia znacząco niższą kontrolę miejscową w ramieniu konkurencyjnym? Zdaniem badaczy jest to prawdopodobne.

Czy wyniki tego badania zmienią decyzje kliniczne?

Profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu ramionach, choć zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (iRAE) były częstsze w ramieniu konkurencyjnym (66% vs. 41%). Najczęstszymi iRAE były: podwyższony poziom AST (12% vs. 5%), biegunka (20% vs. 8%), nadczynność tarczycy (10% vs. 10%), niedoczynność tarczycy (37% vs. 26%) oraz wysypka (20% vs. 10%) odpowiednio dla ramion konkurencyjnego i sekwencyjnego. Wszystkie iRAE były stopnia 1-2, z wyjątkiem dwóch pacjentów z rakiem krtani, którzy doświadczyli obrzęku krtani stopnia 4 w ramieniu konkurencyjnym, co wymagało tracheostomii.

W ramieniu sekwencyjnym sześciu pacjentów doświadczyło progresji, pięciu z chorobą przerzutową i jeden z nawrotem miejscowo-regionalnym. Trzech pacjentów pozostaje przy życiu po progresji. W ramieniu konkurencyjnym wystąpiło 12 zdarzeń progresji, osiem tylko miejscowo-regionalnych, dwa miejscowo-regionalne plus odległe i dwa tylko odległe. Siedmiu pacjentów pozostaje przy życiu po progresji w ramieniu konkurencyjnym w momencie tego raportu.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników? Badanie sugeruje, że w przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym HNSCC, którzy otrzymują definitywną CRT, dodanie pembrolizumabu 2 tygodnie po zakończeniu CRT może być optymalnym podejściem. Jest to zgodne z retrospektywną analizą badania PACIFIC w niedrobnokomórkowym raku płuca, która sugerowała większą korzyść, gdy durwalumab rozpoczynano w ciągu 2 tygodni po CRT.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić praktykę kliniczną? Choć jest to badanie fazy II z ograniczoną liczbą pacjentów, jego wyniki dostarczają ważnych wskazówek dotyczących optymalnego sekwencjonowania immunoterapii i CRT. Ramię sekwencyjne zostało wybrane do dalszych badań zgodnie z modelem “pick-the-winner”, co sugeruje, że ta strategia może być bardziej obiecująca.

Badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, nie było zaprojektowane do bezpośredniego porównania ramion. Ponadto, nieco niższy odsetek pacjentów w ramieniu konkurencyjnym (84%) otrzymał ≥200 mg/m² cisplatyny w porównaniu z ramieniem sekwencyjnym (94%). Mimo że zgodność dawkowania cisplatyny nie była związana z PFS ani OS, istniała znacząca różnica w LRC. Warto jednak zauważyć, że ramię sekwencyjne nadal miało wyższą LRC w porównaniu z ramieniem konkurencyjnym, nawet przy uwzględnieniu tylko pacjentów, którzy otrzymali cisplatynę ≥200 mg². Dodatkowo, ekspresja PD-L1 CPS na początku badania była dostępna tylko u 40 pacjentów i wszyscy pacjenci mieli CPS ≥1, co mogło wpłynąć na brak korelacji z efektywnością w tym badaniu.

Poprawa wyników leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem, miejscowo zaawansowanym HNSCC pozostaje niezaspokojoną potrzebą. Dotychczasowe strategie kombinacji przeciwciał anty-PD-1/PD-L1 z definitywną CRT nie poprawiły wyników w tej populacji. To badanie sugeruje, że rozpoczęcie immunoterapii 2 tygodnie po definitywnej CRT może być lepszym podejściem terapeutycznym, pozwalającym uniknąć potencjalnego negatywnego wpływu na mikrośrodowisko guza.

Konieczne są dalsze badania nad optymalnym czasem podawania immunoterapii i CRT, ale wyniki tego badania mogą już teraz wpłynąć na decyzje kliniczne dotyczące sekwencjonowania terapii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym HNSCC. Jak zauważają autorzy: “Nasze badanie jednoznacznie wskazuje, że sekwencja podawania immunoterapii w stosunku do chemioradioterapii ma kluczowe znaczenie dla osiągnięcia optymalnych wyników leczenia”.

Podsumowanie

Badanie fazy II przeprowadzone przez University of Pittsburgh porównało dwa schematy leczenia miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC): sekwencyjne podawanie pembrolizumabu po chemioradioterapii (CRT) oraz konkurencyjne podawanie pembrolizumabu przed i w trakcie CRT. Wyniki jednoznacznie wskazują na przewagę podejścia sekwencyjnego, gdzie przy medianie obserwacji 43 miesiące, 4-letnia kontrola miejscowa wyniosła 96% w porównaniu do 64% w ramieniu konkurencyjnym. Analiza biopsji wykazała, że konkurencyjne podawanie pembrolizumabu prowadzi do zwiększonej ekspresji PD-L1 i większej gęstości makrofagów w mikrośrodowisku guza, co może skutkować opornością na radioterapię. Profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu ramionach, choć zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym były częstsze w ramieniu konkurencyjnym. Badanie sugeruje, że rozpoczęcie immunoterapii 2 tygodnie po zakończeniu CRT może być optymalnym podejściem terapeutycznym w leczeniu miejscowo zaawansowanego HNSCC.